撰文 | 格格

核小體定位是染色質調控中至關重要的環節，它決定了基因表達、復制和修復等核心過程的精確性【1】。在酵母中，基因啟動子表現出典型的核小體定位模式，而 INO80 染色質重塑酶在生成這種模式中起著至關重要的作用【2, 3】。 INO80 能夠根據旁側 DNA 的長度調節其核小體滑動活性，但這背后的機制尚不清楚。 Arp8 模塊是 INO80 復合物中的一個亞基模塊，之前的研究認為它可能與旁側 DNA 的長度感應有關。

2025年7月18，來自美國 加州大學舊金山分校生物化學和生物物理系的Geeta J. Narlikar和程亦凡教授 合作 在 Science 雜志發表題為

Autoinhibition imposed by a large conformational switch of INO80 regulates nucleosome positioning

研究人員首先驗證了之前觀察到的現象，即 INO80 在核小體兩側 DNA 長度從 80bp 減少到 40bp 時，其重構速率降低了約 100 倍。進一步通過冷凍電鏡結構分析顯示，在 80bp 核小體上， Arp8 模塊與 DNA 相互作用，并穩定地結合約 40bp 的 DNA 。然而，在 40bp 核小體上， Arp8 模塊發生了 180° 的旋轉，與 DNA 分離，并遠離 INO80 的催化模塊。這表明Arp8模塊并非作為“尺子”來感知DNA長度，而是起著一種“剎車”作用，抑制INO80在短DNA側的核小體重構。

為了進一步驗證 Arp8 模塊的這種抑制作用，研究人員構建了缺乏 Arp8 模塊的 INO80 復合物 (?Arp8) 。結果顯示， ?Arp8 INO80 在 80bp 核小體上的重構速率降低了約 2 倍，但在 40bp 核小體上的重構速率則增加了約 75 倍，幾乎與野生型 INO80 相當。這進一步證實了 Arp8 模塊在短 DNA 側的核小體重構中起著顯著的抑制作用。

研究人員還發現， Nhp10 模塊也參與了這種抑制作用。刪除 Nhp10 模塊或同時刪除 Arp8 和 Nhp10 模塊都會導致 40bp 核小體的重構速率顯著增加。結構分析顯示，在 40bp 核小體上， Arp8 模塊的 N 端與 HSA 相互作用，并可能通過 Nhp10 模塊與 DNA 相互作用來穩定這種抑制作用。這表明 Arp8 和 Nhp10 模塊協同作用，將 HSA 與 DNA 分離，從而抑制 INO80 在短 DNA 側的核小體重構。研究人員還發現，刪除 Arp8 N 端或突變酸性殘基可以消除這種 抑制作用，表明這些殘基在抑制機制中起著關鍵作用。

最后，研究人員提出了一個模型來解釋 Arp8 模塊的動態變化如何導致 INO80 對 DNA 長度的開關響應。該模型認為，在自抑制狀態下， Arp8 模塊與 HSA 相互作用，并遠離 DNA ，導致 HSA 無法參與核小體重構。而當 DNA 長度足夠長時， Arp8 模塊與 HSA 分離， HSA 與 DNA 相互作用，并允許 INO80 進入滑動狀態。這種動態的 Arp8 模塊構象變化使得 INO80 能夠根據 DNA 長度進行精確的核小體重構。研究人員還推測， INO80 可能會經歷一個 ATP 依賴性的旋轉，將 Ino80 ATP 酶從 SHL-6 移動到 SHL-2 ，從而實現滑動狀態。

圖 1 INO80 染色質重塑復合體在核小體滑動中的工作模式圖

總之，該研究揭示了INO80復合體通過Arp8模塊的自抑制機制，精確調節核小體滑動的動態過程，從而實現對核小體定位的精細控制，這對于轉錄、DNA修復和復制等核心生物過程至關重要。

10.1126/science.adr3831

制版人： 十一

參考文獻

1. M. R. Hübner , D. L. Spector , Chromatin dynamics .Annu. Rev.Biophys.39, 471 - 489 ( 2010 ).

2. N. Krietenstein et al., Genomic Nucleosome Organization Reconstituted with Pure Proteins .Cell167, 709-721.e12 ( 2016 ).

3. X. Shen , G. Mizuguchi , A. Hamiche , C. Wu , A chromatin remodelling complex involved in transcription and DNA processing .Nature406, 541-544 ( 2000 ).

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