CAR-T細胞療法在復發難治多發性骨髓瘤中已經顯示出顯著療效，但當前CAR-T細胞療法體外制備流程復雜，患者需要經歷漫長等待。體內CAR-T細胞療法有望解決這些挑戰，但臨床證據仍然匱乏。

近期，華中科技大學附屬協和醫院血液科主任梅恒教授團隊領銜的研究通過體內生成CAR-T細胞技術成功治療4例復發難治多發性骨髓瘤患者，研究成果登上最新一期《柳葉刀》。論文中指出，“這是據研究團隊所知的首次使用體內CAR-T細胞治療的多發性骨髓瘤病例系列。”

截圖來源：The Lancet

這項技術的核心是一種名為ESO-T01的靶向納米抗體的慢病毒載體，該載體含有靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR，可通過單次靜脈注射，直接在體內將T細胞重編程為靶向BCMA的CAR-T細胞。

ESO-T01具有一系列創新設計：（1）對作為包膜蛋白的水皰性口炎病毒的糖蛋白G關鍵殘基進行改造，以避免慢病毒對哺乳動物細胞的廣泛嗜性；（2）病毒膜過表達CD47蛋白，以防免疫吞噬；（3）病毒表面搭載抗T細胞受體納米抗體，實現對T細胞的精準靶向；（4）敲除主要組織相容性復合體-I，以降低免疫原性。

ESO-T01在臨床前小鼠模型中表現出良好的安全性和有效性。這次開展的是一項單臂、開放標簽、劑量遞增、1期研究，旨在評估ESO-T01的安全性、耐受性和初步療效。

本次報告包括4例確認表達BCMA、既往接受過至少兩種療法且病情進展或對傳統療法耐藥的患者，這些患者有的經歷了五線治療且伴髓外病變，有的自體造血干細胞移植后復發，有的既往對靶向BCMA CAR-T治療無反應。

這些患者接受了最低劑量（2.0×109轉導單位）的ESO-T01單次輸注，無需接受血液分離體外培養和淋巴細胞清除。

安全性方面，盡管所有患者均在治療第一天出現急性炎癥反應，但通過對癥治療后均消退。3例患者發生3級細胞因子釋放綜合征（CRS），1例患者發生1級CRS；1例腦脊液中腫瘤負擔最高的患者在治療第8天出現1級免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。CRS和ICANS均可通過施皮質激素完全控制。大多血液學毒性表現在隨訪期間恢復到基線水平。兩例患者出現肺部感染，通過抗生素可控制。病毒可在患者體內清除迅速，外周血病毒載量48小時內降至檢測限以下。

更關鍵的是療效數據。100%患者緩解，其中2例實現嚴格完全緩解（髓內外病灶完全消失），2例達到部分緩解（第28天時腫瘤病變縮小，骨髓中微小殘留病轉陰）。

輸注后4-8天患者的外周血中即可檢測到CAR-T細胞，10-17天達峰值，且在骨髓、腫瘤組織、胸腔積液及腦脊液中均可檢測到。值得注意的是，髓外病灶、腦脊液等是傳統CAR-T難以浸潤的部位，這款療法也表現出良好的浸潤。

腫瘤活檢顯示，CD38+ CD138+ BCMA+腫瘤細胞顯著減少，同時腫瘤微環境中CD3+ T細胞浸潤明顯。

論文指出，患有髓外病變的多發性骨髓瘤患者預后通常很差，在本研究中，本病例系列中，ESO-T01似乎可以根除髓外疾病。此外，體內CAR-T細胞可能具有更好的腫瘤歸巢能力，并可改善腫瘤微環境。研究者同時指出需關注挑戰，如患者3因衰老T細胞富集而導致擴增不佳，提示個體差異可能影響療效。

這項研究為體內制備CAR-T細胞療法治療血液腫瘤帶來了重要突破。期待未來更大規模和更長時間的研究將帶來體內制備CAR-T細胞的更多積極進展。

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參考資料

[1] Jia Xu , et al., (2025). In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma . The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01030-X

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