▎藥明康德

編者按：在癌癥研究領(lǐng)域，科學(xué)家們一直在尋找能夠精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞的新方法。一項(xiàng)近期研究發(fā)現(xiàn)，一種核糖體蛋白在調(diào)控RNA剪接中扮演了關(guān)鍵角色，并且這一過程與癌細(xì)胞的生存密切相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解癌細(xì)胞的生物學(xué)機(jī)制提供了新視角，還為開發(fā)新型抗癌藥物提供了潛在靶點(diǎn)。論文顯示，藥明康德為該研究提供了賦能支持。

核糖體是細(xì)胞中負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成的“工廠”，其生物合成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——核糖體RNA（rRNA）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，與癌癥的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)。在大多數(shù)癌癥中，rRNA的轉(zhuǎn)錄呈現(xiàn)過度激活狀態(tài)，這是因?yàn)镸YC、RAS等致癌驅(qū)動因子會促進(jìn)RNA聚合酶I（Pol I）的活性，加速rRNA的合成。相反，p53等腫瘤抑制因子則會抑制這一過程。

因此，抑制Pol I的活性被認(rèn)為是一種潛在的抗癌策略。研究人員發(fā)現(xiàn)，使用藥物抑制Pol 1可觸發(fā)獨(dú)特的應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而重塑RNA剪接過程，并最終對腫瘤生長的抑制。

在這項(xiàng)近期研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用多種高特異性Pol I抑制劑來大規(guī)模篩選癌癥細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)一種核糖體蛋白（及其旁系同源蛋白），以及p53的負(fù)調(diào)控因子與癌細(xì)胞對Pol I抑制劑的敏感性密切相關(guān)。

這種核糖體蛋白作為一種腫瘤調(diào)控因子，在結(jié)直腸癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌等多種癌癥中常發(fā)生突變。進(jìn)一步的研究揭示，其不僅參與蛋白質(zhì)合成，還能直接與許多mRNA結(jié)合并調(diào)控它們的剪接過程。此外，這種核糖體蛋白對其旁系同源蛋白和上述p53調(diào)控因子的表達(dá)及剪接過程起到關(guān)鍵調(diào)控作用，而這種調(diào)控能力直接依賴于rRNA的合成活性。

基于研究結(jié)果，研究者提出了一個(gè)理論模型，闡明rRNA合成活性如何調(diào)控這種核糖體蛋白的分布。根據(jù)該模型，當(dāng)rRNA合成活性升高時(shí)，這種核糖體蛋白會被“扣押”在核糖體內(nèi)；而通過藥物抑制Pol I活性后，核糖體蛋白能重新與其靶標(biāo)mRNA結(jié)合，啟動下游調(diào)控過程。

圖片來源：123RF

值得注意的是，由于這種核糖體蛋白可特異性地結(jié)合于mRNA外顯子-內(nèi)含子交界區(qū)，并改變數(shù)百個(gè)基因的剪接模式，這意味著在這種核糖體蛋白發(fā)生突變的癌癥中，此類調(diào)控事件可能產(chǎn)生廣泛影響。這些發(fā)現(xiàn)揭示了核糖體蛋白介導(dǎo)的rRNA合成與mRNA剪接程序之間的協(xié)同調(diào)控關(guān)系，為理解癌癥發(fā)生機(jī)制提供了新視角。

在動物模型中，Pol I抑制劑的療效得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。研究團(tuán)隊(duì)測試發(fā)現(xiàn)，一種Pol I抑制劑在黑色素瘤模型中最高可抑制77%的腫瘤生長；在結(jié)直腸癌腫瘤異種移植模型中，也觀察到顯著的腫瘤生長抑制效果。

此外，研究還提示，改變癌細(xì)胞的RNA剪接方式可能影響免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別。因此，將免疫療法與Pol I抑制劑聯(lián)用，有望提升免疫治療的有效性。正如本文作者所言，這項(xiàng)研究為理解rRNA合成如何影響癌細(xì)胞行為提供了全新的理論框架，靶向該通路不僅能抑制腫瘤生長，還可調(diào)節(jié)腫瘤原性并增強(qiáng)對免疫療法的反應(yīng)。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)為癌癥靶向治療開辟了新途徑，尤其為對現(xiàn)有療法耐藥的錯(cuò)配修復(fù)缺陷型癌癥患者帶來了新的治療希望。

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