來源：醫學新視點

高脂血癥是心血管疾病的主要危險因素之一。近日，《自然-醫學》（

Nature Medicine

截圖來源：Nature Medicine

ANGPTL3/8是近年來受到關注的血脂代謝關鍵調控因子之一。ANGPTL蛋白家族包括三種主要亞型，ANGPTL3、ANGPTL4和ANGPTL8，它們在脂蛋白脂肪酶（LPL）依賴性脂質代謝中起關鍵作用，LPL是負責水解脂蛋白中的甘油三酯的關鍵酶。ANGPTL3/8復合物會較強地抑制LPL活性，阻止脂質代謝，因此ANGPTL3/8復合物成為降脂治療的新靶點。LY3475766是一種人源單克隆抗體，可特異性阻斷ANGPTL3/8對LPL的抑制作用，從而促進脂質分解。

這項多中心隨機雙盲1期試驗納入48例混合型高脂血癥患者（空腹甘油三酯135-499 mg/dL，LDL-C≥70 mg/dL），評估了LY3475766遞增劑量單次給藥的安全性、藥代動力學和藥效學。治療分為5個劑量組，并對參與者隨訪2個月：

• 靜脈注射：10 mg（6例）、30 mg（6例）

• 皮下注射：100 mg（6例）、300 mg（12例）、600 mg（6例）

• 另外有12例接受相應劑量的安慰劑。

安全性方面，LY3475766耐受性良好，未觀察到死亡、嚴重不良事件（AEs）、嚴重治療中出現的不良事件（TEAEs）或因TEAEs而停藥。所有TEAE均為輕度或中度，LY3475766組至少有一種TEAE的參與者比例并不高于安慰劑組。常見TEAE為注射部位反應（感覺異常、水腫）、頭痛和腹瀉。值得注意的是，未檢測到抗藥抗體。

藥代動力學數據表明，LY3475766可有效結合并抑制ANGPTL3/8復合物，具有相對較長的抗體半衰期。

LY3475766對各類血脂指標具有協同改善作用，表現出劑量依賴性的顯著降脂效果，校正安慰劑效應后最大降幅分別為：

• 甘油三酯降低69.9%（600 mg組，第8天）；

• 殘余膽固醇降低84.4%（300 mg組，第15天）；

• 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低36.5%（600 mg組，第15天）；

• 非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）降低37.2%（600 mg組，第15天）；

• 載脂蛋白B（ApoB）降低31.4%（600 mg組，第15天）；

• HDL-C升高21.2%（600 mg組，第15天）。

論文指出，LY3475766單次600 mg皮下注射帶來的甘油三酯降幅，已經超越僅靶向ANGPTL3的RNA藥物在相關研究中的數據。

此外，LY3475766靶向餐后形成的ANGPTL3/8復合物，對脂蛋白胰島素抵抗（通過LP-IR評分評估）或有獨特價值，600 mg組在第15天時LP-IR評分降低29.5%。

研究團隊認為，這些數據值得開展進一步的臨床試驗，以評估LY3475766治療血脂紊亂，以及防治動脈粥樣硬化性心血管疾病、急性胰腺炎或其他并發癥的安全性和有效性。

參考文獻：

[1] Gaudet, D., Gonciarz, M., Shen, X. et al. Targeting the angiopoietin-like protein 3/8 complex with a monoclonal antibody in patients with mixed hyperlipidemia: a phase 1 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03830-4

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