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SELECT研究：司美格魯肽（減重版）為超重/肥胖合并CVD的非T2DM患者帶來長(zhǎng)期腎臟獲益

近年來，全球范圍內(nèi)超重/肥胖的患病率在不斷增長(zhǎng)，且逐漸向年輕化發(fā)展。在我國(guó)，超重/肥胖患病率也在持續(xù)攀升，已成為嚴(yán)重影響國(guó)民健康的公共衛(wèi)生問題。肥胖不僅會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）、血脂異常、高血壓等一系列慢性非傳染性疾病，同時(shí)也是慢性腎臟病（CKD）的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織的分泌產(chǎn)物，如細(xì)胞因子和脂肪因子，可通過促進(jìn)炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙以及激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等途徑增加腎損害[1]。

體質(zhì)指數(shù)（BMI）是預(yù)測(cè)CKD或估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降的重要變量。孟德爾隨機(jī)化研究顯示，BMI每增加5kg/m2，CKD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加49%[2]。在一項(xiàng)針對(duì)32萬多名患者的隊(duì)列研究中，隨著BMI的增加，終末期腎病（ESKD）的風(fēng)險(xiǎn)逐步增加，對(duì)于BMI25~29 kg/m2、30~34.9kg/m2、35~39.9 kg/m2、≥40kg/m2的患者，ESKD的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為1.87、3.57、6.12和7.07[3]。

盡管研究已揭示了肥胖與CKD之間的聯(lián)系，但針對(duì)肥胖相關(guān)CKD的預(yù)防和治療策略，特別是藥物治療方面，仍然處于探索階段。一個(gè)亟待解決的關(guān)鍵問題是，理想的治療藥物需兼具雙重功效，一方面能夠有效減輕體重，另一方面又能對(duì)腎臟產(chǎn)生直接的保護(hù)作用。

胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）類藥物的出現(xiàn)為肥胖合并CKD的治療提供了新的選擇。GLP-1RA可直接作用于腎臟的GLP-1受體，產(chǎn)生改善內(nèi)皮、抗炎、減少氧化應(yīng)激和抗纖維化等保護(hù)作用，從而影響CKD的發(fā)生發(fā)展[4，5]。SUSTAIN 6研究顯示，長(zhǎng)效GLP-1RA司美格魯肽0.5mg/1.0mg能降低T2DM合并CVD患者的腎臟復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)，且主要是由減少大量蛋白尿驅(qū)動(dòng)[6]。一項(xiàng)針對(duì)GLP-1RAs治療T2DM的薈萃分析提示，與安慰劑組相比，GLP-1RAs治療可顯著降低復(fù)合腎臟終點(diǎn)（大量蛋白尿、血清肌酐加倍或eGFR下降≥40%、腎臟替代治療或腎源性死亡）21%（HR 0.79，95%CI：0.73~0.87；P<0.0001）[7]。

SELECT研究：司美格魯肽（減重版）改善超重/肥胖合并CVD患者長(zhǎng)期腎臟預(yù)后，且安全性良好

2023年公布的SELECT研究表明，對(duì)超重/肥胖合并CVD的非糖尿病患者，使用司美格魯肽（減重版）可使主要不良心血管事件（MACE）相較于安慰劑組減少20%[8]。然而，目前尚不清楚司美格魯肽（減重版）對(duì)超重/肥胖合并CVD的非糖尿病患者個(gè)體的腎功能是否具有保護(hù)作用。

近期，一項(xiàng)SELECT研究的預(yù)設(shè)分析探索了司美格魯肽（減重版）與安慰劑相比對(duì)CVD合并超重/肥胖患者長(zhǎng)期腎臟獲益的影響[9]。研究共納入17604例年齡≥45歲，BMI≥27kg/m2，合并CVD（既往心肌梗死、既往卒中或有癥狀的外周動(dòng)脈疾病）且無糖尿病病史的患者，按1:1隨機(jī)分為安慰劑組和司美格魯肽（減重版）組。其中，大約20%的受試者在基線處eGFR<60ml/min/1.73m2或尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥30mg/g（圖1）。

圖1：研究中受試者基線臨床特征[9]

研究結(jié)果顯示，中位隨訪182周后，與安慰劑組相比，司美格魯肽（減重版）顯著降低超重/肥胖合并CVD的非糖尿病患者腎臟復(fù)合終點(diǎn)[腎源性死亡、開始長(zhǎng)期腎臟替代治療（透析或移植）、發(fā)生eGFR持續(xù)＜15ml/min/1.73m2、eGFR較基線持續(xù)下降≥50%或大量白蛋白尿持續(xù)發(fā)作]風(fēng)險(xiǎn)22%（HR 0.78，95%CI：0.63~0.96；P=0.02，圖2）。

圖2：SELECT研究中，與安慰劑組相比，司美格魯肽（減重版）降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)[9]

進(jìn)一步分析eGFR和UACR水平變化發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽（減重版）對(duì)eGFR＜60ml/min/1.73m2或UACR≥30mg/g組患者的腎臟保護(hù)作用更明顯。具體而言，對(duì)于eGFR，在隨訪104周時(shí)，與安慰劑組相比，司美格魯肽（減重版）組eGFR降低幅度更小（0.86ml/min/1.73m2 vs. 1.61ml/min/1.73m2，P＜0.001）；將eGFR水平分組分析顯示，在基線時(shí)eGFR＜60ml/min/1.73m2的受試者中，司美格魯肽（減重版）治療后eGFR升高，且顯著高于安慰劑組（5.28ml/min/1.73m2 vs. 3.09ml/min/1.73m2，P＜0.001，圖3）。

圖3：SELECT研究中，司美格魯肽（減重版）對(duì)eGFR的影響[9]

在UACR方面，司美格魯肽（減重版）治療組UACR較基線上升幅度較小，與安慰劑組相比，治療凈獲益為?10.7%（95% CI：?13.2~?8.2；P<0.001）。對(duì)基線UACR進(jìn)行分層發(fā)現(xiàn)，在UACR水平30~300mg/g及≥300mg/g的受試者，司美格魯肽（減重版）組治療凈獲益均高于安慰劑組，治療差異分別為?27.2%（95% CI：?35.3~?18.1；P?<?0.001）和?31.4%（95% CI：?54.9~4.3；P?=?0.08，圖4）。

圖4：SELECT研究中，司美格魯肽（減重版）對(duì)UACR的影響[9]

在安全性方面，司美格魯肽（減重版）組中受試者主要不良事件為胃腸道反應(yīng)；無論基線eGFR如何，與安慰劑組相比，司美格魯肽（減重版）組的受試者未發(fā)生更多的急性腎衰竭。

小結(jié)

目前肥胖相關(guān)CKD的預(yù)防和治療策略仍在探索中，理想藥物需兼具減重與腎臟保護(hù)雙重功效。SELECT研究預(yù)設(shè)分析表明了司美格魯肽（減重版）在超重/肥胖合并CVD的非T2DM患者中的長(zhǎng)期腎臟獲益，且安全性良好。該研究為超重/肥胖合并CVD患者的腎臟保護(hù)提供了新的有力證據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Hall JE, do Carmo JM, da Silva AA, et al. Obesity, kidney dysfunction and hypertension: mechanistic links. Nat Rev Nephrol. 2019 Jun;15(6):367-385.
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[3]Hsu CY, McCulloch CE, Iribarren C, Darbinian J, Go AS. Body mass index and risk for end-stage renal disease. Ann Intern Med. 2006 Jan 3;144(1):21-8.
[4]Michos ED, Bakris GL, Rodbard HW, Tuttle KR. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in diabetic kidney disease: A review of their kidney and heart protection. Am J Prev Cardiol. 2023 May 24;14:100502.
[5]Hinrichs GR, Hovind P, Asmar A. The GLP-1-mediated gut-kidney cross talk in humans: mechanistic insight. Am J Physiol Cell Physiol. 2024 Feb 1;326(2):C567-C572.
[6]SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.
[7]Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Oct;9(10):653-662.
[8]SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232.
[9]Colhoun HM, Lingvay I, Brown PM, et al. Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial. Nat Med. 2024 Jul;30(7):2058-2066.

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