▎藥明康德

在生命系統中，許多蛋白質依賴于穩定的三維結構完成其功能。然而，人類蛋白質組中接近一半的蛋白質或區域被歸類為“內在無序蛋白”（IDPs）或“內在無序區域”（IDRs），它們沒有固定的結構，卻在細胞信號傳導、應激反應及疾病進展中發揮關鍵作用。長期以來，由于其構象 高度 多變，這類分子一直被視為“不可成藥”的靶點。近日，華盛頓大學蛋白質設計研究所所長、Rosetta蛋白設計平臺的開發者、也是諾貝爾化學獎得主的David Baker教授，其與團隊在頂尖期刊《科學》發布一項突破性研究，展示如何借助生成式人工智能（AI）精準設計新型蛋白質配體，靶向IDPs和IDRs，為“不可成藥”靶點的研究與治療打開新局面。

在這項發表于《科學》的研究中，Baker教授團隊提出了一種新型蛋白質設計策略，命名為“logos”。他們首先創建了多種基礎蛋白質模板，每個模板中都包含了能夠容納多種不規則蛋白質片段的“口袋”結構。接下來，研究人員借助人工智能進一步優化這些模板，使它們能夠適應更多不同的目標蛋白。當需要針對具體的不規則蛋白片段尋找最合適的模板時，科學家通過計算機模擬，快速篩選出最優的結合方式，并進一步改善模板的結合能力。這種方法就像是先建造出適合各種形狀的模具，再用計算機迅速挑出最貼合目標蛋白的模具，并進一步精細打磨，以實現對目標蛋白的精準結合。

▲傳統藥物設計（左）尋找能與靶點口袋結合的小分子或多肽；Logos策略則設計與IDPs/IDRs結合的口袋（右）（圖片來源：參考資料[2]）

通過這項新策略，研究人員設計了可結合43種目標蛋白中不同序列的配體，其中包括人工合成的片段和與疾病密切相關的蛋白區域。結果顯示，在沒有經過多輪優化的情況下，設計出的蛋白質中有39種成功實現了與目標的高效結合，而且僅需為每個目標測試約22種設計。這種“一次設計即命中”的成功率在過去是極少見的。

▲12款IDR結合蛋白的設計（圖片來源：參考資料[1]）

進一步的實驗表明，這些設計出的蛋白不僅結合能力強（達到納摩爾甚至皮摩爾級別），而且具有極高的特異性——它們專一靶向預設的目標蛋白，甚少觀察到與其他蛋白的結合。通過這種策略，Baker教授團隊開發出可結合內源性阿片肽dynorphin的配體，該配體在體外實驗中成功阻斷了人源細胞中的疼痛信號傳導。研究人員還展示了這些蛋白的多種潛在應用場景，比如幫助檢測稀有蛋白、靶向與癌癥相關的蛋白受體、干擾疼痛信號傳導，以及引導蛋白在細胞中的精準定位，展現出這種創新蛋白設計廣泛的醫學和科研應用前景。

“這1000個預制口袋可以組合出數萬億種可能，為靶向無序蛋白提供了全新的解決思路。”該論文第一作者Kejia Wu博士表示。

在另一篇尚未正式發表的預印本研究中，研究團隊則引入AI擴散模型RFdiffusion，并從最基本的蛋白質序列出發，不依賴任何已知的結構信息，而是通過計算機模型自由探索目標蛋白和結合蛋白可能形成的各種構象。借助這一方法，研究人員成功設計出多種結合蛋白，能夠以較高的效率靶向包括胰淀素、C肽和VP48等在內的多個無序蛋白靶點。在細胞實驗中，針對胰淀素設計的配體能夠溶解與2型糖尿病相關的淀粉樣蛋白纖維，展現出顯著的治療潛力。此外，針對G3BP1、IL-2受體γ鏈（IL2RG）和朊病毒的配體也表現出良好結合能力。值得一提的是，IL2RG的配體在細胞中能與其靶點共定位，為調控免疫信號提供了新思路。該方法有望廣泛應用于開發面向各類柔性（flexible）蛋白的新型診斷和治療工具。

“我們設計的配體具有極高的特異性，其結合強度媲美自然界最強的蛋白質相互作用。”研究者Caixuan Liu博士指出，“達到納摩爾甚至皮摩爾級別親和力的結合，在過去是難以想象的。”

這兩種蛋白設計策略互為補充：Logos方法適合靶點完全缺乏穩定二級結構的情形，而RFdiffusion則在處理包含螺旋或β鏈結構的無序靶標時表現出更高精度。

“許多疾病關鍵因子都包含無序結構區域，這些全新設計策略將有望掀起一波面向IDPs/IDRs的創新藥物與診斷工具開發熱潮。”Baker教授表示。值得一提的是，本研究所用的蛋白質設計軟件平臺已免費開放，供全球研究人員使用。

參考資料：

[1] Wu K, Jiang H, Hicks DR, Liu C, Muratspahi? E, Ramelot TA, Liu Y, McNally K, Kenny S, Mihut A, Gaur A, Coventry B, Chen W, Bera AK, Kang A, Gerben S, Lamb MY, Murray A, Li X, Kennedy MA, Yang W, Song Z, Schober G, Brierley SM, O'Neill J, Gelb MH, Montelione GT, Derivery E, Baker D. Design of intrinsically disordered region binding proteins. bioRxiv [Preprint]. 2025 Feb 8:2024.07.15.603480. doi: 10.1101/2024.07.15.603480. PMID: 39071356; PMCID: PMC11275711.

[2] Hitting ‘undruggable’ disease targets. Retrieved July 18, 2025 from https://www.bakerlab.org/2025/07/17/binding-disordered-targets/

[3] Undruggable ‘disordered’ proteins become druggable with new AI techniques from David Baker. Retrieved July 18, 2025 from https://www.statnews.com/2025/07/17/nobel-laureate-david-baker-new-advance-disordered-proteins/

[4] Caixuan Liu, Kejia Wu, Hojun Choi, Hannah Han, Xulie Zhang, Joseph L. Watson, Sara Shijo, Asim K. Bera, Alex Kang, Evans Brackenbrough, Brian Coventry, Derrick R. Hick, Andrew N. Hoofnagle, Ping Zhu, Xingting Li, Justin Decarreau, Stacey R. Gerben, Wei Yang, Xinru Wang, Mila Lamp, Analisa Murray, Magnus Bauer, David Baker. bioRxiv 2024.07.16.603789; doi: https://doi.org/10.1101/2024.07.16.603789

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