近年來，隨著全球代謝性疾病（尤其是二型糖尿病）患病率持續(xù)上升，如何通過非藥物手段實(shí)現(xiàn)疾病干預(yù)和預(yù)防成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要課題。生活方式干預(yù)，尤其是通過運(yùn)動(dòng)和膳食調(diào)整控制體重，被廣泛認(rèn)為是改善代謝健康、提高胰島素敏感性的重要手段。然而，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，個(gè)體對(duì)相同干預(yù)方案的反應(yīng)存在顯著差異，提示除了環(huán)境因素之外，個(gè)體的遺傳背景可能參與了干預(yù)效果的生物學(xué)過程。這一現(xiàn)象引發(fā)了對(duì)“基因x生活方式” （gene-by-lifestyle, G x L）交互機(jī)制的關(guān)注，尤其是在關(guān)鍵代謝組織如骨骼肌中的調(diào)控機(jī)制【1-3】。

盡管動(dòng)物模型（如大鼠和狒狒）研究初步揭示了運(yùn)動(dòng)、飲食等生活方式因素對(duì)基因表達(dá)的影響【4,5】，但在真實(shí)的人體縱向研究中，系統(tǒng)性地捕捉生活方式干預(yù)前后基因表達(dá)及剪切變化，并與個(gè)體遺傳背景整合分析的研究仍屬罕見。亞洲人在較低的體重指數(shù)（BMI）下就更容易患上代謝性疾病【6】，但在現(xiàn)有的遺傳研究中卻明顯處于弱勢(shì)地位。目前，絕大多數(shù)基因組學(xué)研究數(shù)據(jù)主要來源于歐洲人群，亞洲人群的代表性嚴(yán)重不足。這種缺失限制了我們對(duì)東亞人群代謝疾病易感機(jī)制的深入理解，也阻礙了面向該人群的精準(zhǔn)防控策略的制定與推進(jìn)。因此亟需構(gòu)建具有縱向設(shè)計(jì)和亞洲特異性資源的高質(zhì)量人群研究，以解析亞洲人群中G x L調(diào)控的動(dòng)態(tài)過程與代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

2025年7月18日，新加坡國立大學(xué)理學(xué)院藥學(xué)系劉博翔教授團(tuán)隊(duì)在Cell Genomics期刊上發(fā)表了題為Impact of Polymorphisms on Gene Expression and Splicing in Response to Exercise and Diet-induced Weight-loss in Human Skeletal Muscle Tissues的研究論文。本研究構(gòu)建了一個(gè)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的生活方式干預(yù)人群隊(duì)列（Singapore Adult Metabolism Study – Phase 2 [SAMS2]），最初共招募265名東亞超重/肥胖個(gè)體參與為期16周的生活方式干預(yù)計(jì)劃。在經(jīng)歷多輪篩選與樣本采集后，最終有54名完成全程干預(yù)并接受干預(yù)前后骨骼肌活檢的參與者，為本研究貢獻(xiàn)了完整的縱向樣本。研究團(tuán)隊(duì)在這些匹配樣本上開展了轉(zhuǎn)錄組測序、基因分型與多維表型測量，系統(tǒng)分析了生活方式干預(yù)如何影響骨骼肌中的基因表達(dá)與剪接調(diào)控模式。該研究構(gòu)建了亞洲人群中首個(gè)結(jié)合縱向干預(yù)設(shè)計(jì)的遺傳調(diào)控與轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫，為深入理解生活方式如何影響代謝疾病發(fā)表機(jī)制提供了堅(jiān)實(shí)的分子層面證據(jù)。

研究結(jié)果顯示，干預(yù)后受試者平均體重下降約10%、胰島素刺激下葡萄糖攝取能力提升約30%、118項(xiàng)臨床指標(biāo)顯著改善。骨骼肌轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，干預(yù)誘導(dǎo)505個(gè)差異表達(dá)基因，富集于線粒體功能與胰島素信號(hào)通路。進(jìn)一步的QTL分析揭示，數(shù)百個(gè)基因的表達(dá)和剪接調(diào)控受到遺傳變異與生活方式的交互影響，且4.2%的eQTL和7.3%的sQTL僅存在于東亞人群。通過與12個(gè)亞洲人群代謝相關(guān)特征的GWAS數(shù)據(jù)整合分析，共鑒定出16個(gè)共定位的潛在風(fēng)險(xiǎn)基因（如ANK1, DHRS4L2, CRTC3等），其中多個(gè)QTL信號(hào)在干預(yù)后被顯著“弱化”，提示生活方式干預(yù)可動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)遺傳風(fēng)險(xiǎn)對(duì)代謝表型的影響，具有深遠(yuǎn)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)意義。

作為目前首個(gè)在亞洲人群中開展的骨骼肌縱向G x L轉(zhuǎn)錄組研究，本研究不僅構(gòu)建了極具價(jià)值的多組學(xué)資源，也首次揭示了在生活方式干預(yù)背景下，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)重構(gòu)過程。研究強(qiáng)調(diào)了遺傳效應(yīng)并非靜態(tài)不變，而是在干預(yù)下具備可塑性。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于深入理解肥胖和糖尿病的發(fā)病機(jī)制、開發(fā)個(gè)體化干預(yù)策略具有重要意義。未來研究可進(jìn)一步引入單細(xì)胞測序技術(shù)，拓展至女性群體及其他亞裔亞群體，以更加全面地理解性別與種群差異對(duì)G x L機(jī)制的影響。

Graphical Abstract

該研究由新加坡國立大學(xué)理學(xué)院藥學(xué)系劉博翔教授和新加坡國立大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)系的Liu Mei Hui博士共同擔(dān)任通訊作者，博士生王文靜為本文的獨(dú)立第一作者。

新加坡國立大學(xué)基因組數(shù)據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室（www.boxiangliulab.com）致力于結(jié)合QTL、單細(xì)胞及空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等方法，探索多基因疾病的分子機(jī)制。現(xiàn)招募1名實(shí)驗(yàn)方向博士后研究員，以推動(dòng)實(shí)驗(yàn)室即將開展的研究項(xiàng)目。訪問我們的網(wǎng)站了解更多信息。有意者可郵件聯(lián)系bliu@nus.edu.sg

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00207-1

參考文獻(xiàn)：

1.Herrera-Luis, E. et al. (2024). Gene–environment interactions in human health. Nat Rev Genet 25, 768–784.

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3.Motsinger-Reif, A. A. et al. (2024). Gene-environment interactions within a precision environmental health framework. Cell Genomics 4, 100591.

4.MoTrPAC?Study Group et al. (2024). Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training. Nature 629, 174–183.

5.Lin, W. et al. (2024). Genetic regulatory effects in response to a high-cholesterol, high-fat diet in baboons. Cell Genomics 4, 100509.

6.Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. (2004). The Lancet 363, 157–163.

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