中性粒細胞是人體免疫細胞占比最大的亞群（約50-70%），是抵御感染的“先鋒隊”。然而，腫瘤相關中性粒細胞（Tumor-associated neutrophils,TANs）作為腫瘤微環境的關鍵免疫組分，其高度異質性與免疫抑制性嚴重阻礙免疫治療效果【1,2】。現有的諸多靶向策略尚未突破臨床瓶頸，其核心難點在于人鼠中性粒細胞顯著的物種差異性（小鼠中性粒約占10-25%），而常用的小鼠模型無法準確模擬人類中性粒細胞在腫瘤中的動態【4】，限制了研究成果向臨床轉化。此外，當前對TAN的小鼠與臨床研究，多集中于對某種腫瘤微環境內中性粒細胞亞群的分析，而少見研究腫瘤對骨髓中性粒細胞發育過程的影響，使開發的中性粒細胞靶點缺乏普適性。

2025年7月15日，南京大學模式動物研究所 李顏 教授 團隊， 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心 魏嘉 教授團隊 ，康奈爾大學醫學院 Taha Merghoub 教授團隊和新鄉醫學院醫學技術學院 梁銀明 教授團隊， 在 Cell Research 雜志上發表題為 Human myelocyte and metamyelocyte-stage neutrophils suppress tumor immunity and promote cancer progression 的研究論文， 首次揭示了 幼粒及晚幼粒（myelocyte and metamyelocyte，MC & MM）階段中性粒細胞 是天然具有免疫抑制性的 人類 中性粒細胞亞群，構建了支持人源中性粒細胞外周重建的新型人源化小鼠模型NCG- Gfi1 -/- ，提出了誘導MC & MM階段中性粒細胞轉分化的免疫治療新 策略 。

研究人員發現健康人骨髓中處于 未成熟 中性粒細胞階段的 MC & MM中性粒 細胞 相較于其他發育階段的中性粒細胞，其 高表達ARG1/LOX1等多形核髓源性抑制細胞（Polymorphonuclear Myeloid-derived suppressor cells，PMN-MDSCs）標志物【5】， 可抑制T細胞增殖，表現出 天然 的 免疫抑制 性特征 。 在人源化腫瘤小鼠模型中，通過 過繼轉移人源MC & MM 中性粒細胞可顯著加速腫瘤生長 ， 具有促腫瘤特性 。 此外，MC & MM中性粒細胞壽命更長，增強了其免疫抑制和促癌能力。 研究人員進一步通過多組學分析發現，MC & MM階段中性粒細胞 也是 胃癌、胰腺癌等 多種腫瘤浸潤中性粒細胞的主體。與人類不同的是，健康小鼠骨髓各個發育階段的中性粒細胞不具有天然的免疫抑制性，而是在腫瘤微環境重塑下獲得了免疫抑制力。依然不同于人體，小鼠瘤內中性粒細胞是以桿狀及分葉核（band and segmented，BD & SC）階段的成熟中性粒細胞為主體。

考慮到傳統小鼠模型無法精準模擬人中性粒細胞在腫瘤微環境下的動態，研究人員在NCG免疫缺陷小鼠的基礎上，敲除了調控中性粒細胞發育的關鍵轉錄因子 Gfi1 ，構建了NCG- GfI1 -/- 人源化（Human immune system, HIS）小鼠模型。該模型成功清除了小鼠中性粒細胞，實現了人源中性粒細胞在人源化小鼠外周血和腫瘤內的高效重建，并精準復現了腫瘤患者MC & MM細胞在骨髓和腫瘤浸潤中性粒細胞占主體的特征。利用 新型NCG- GfI1 -/- HIS小鼠 ，研究人員也發現腫瘤信號會遠程刺激骨髓中MC & MM中性粒細胞的擴增。

通過分析不同來源的，包含人中性粒細胞的單細胞測序數據集，團隊鑒定出CD63和Galectin-3 ( LGALS3 編碼) 可作為區分腫瘤患者MC & MM中性粒細胞的關鍵標志物，CD63和Galectin-3的高表達與多種腫瘤患者的不良預后相關。基于 MC & M M中性粒細胞 與單核細胞的轉錄組相似性，研究 人員發現 Flt3L 可誘導MC & MM中性粒細胞“轉分化（transdifferentiation）”為單核樣細胞（CD11b + CD14 + ） 。實驗證實， MC & MM中性粒細胞轉分化后形成的單核樣細胞喪失了免疫抑制能力 。在新型 NCG- GfI1 -/- HIS腫瘤小鼠模型 中， 過表達Flt3L能顯著減少腫瘤內MC & MM中性粒細胞浸潤，降低其在骨髓中占比，并有效控制腫瘤生長；促MC & MM中性粒細胞轉分化策略還能與免疫檢查點阻斷（Immune checkpoint blockade，ICB）療法聯用，增強抗PD-L1處理的療效。

綜上所述，本研究 首次系統闡明了人類中性粒細胞特定發育階段（MC & MM）在腫瘤進展中的重要影響；所開發的NCG- GfI1 -/- HIS小鼠模型將為深入研究人源中性粒細胞在腫瘤及其他疾病中的作用提供強大平臺。未來，針對MC & MM中性粒細胞的精準干預，有望成為提升腫瘤免疫治療效果的重要突破口。

南京大學醫學院模式動物研究所李顏教授 ， 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院魏嘉教授 ，康奈爾大學醫學院Meyer Cancer Center主任Taha Merghoub教授和新鄉醫學院醫學技術學院梁銀明教授 為本文通訊作者。南京大學模式動物研究所劉威博士、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院施濤 博士 為本文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01145-0

制版人： 十一

參考文獻

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[2] Eruslanov E, Nefedova Y, Gabrilovich DI. The heterogeneity of neutrophils in cancer and its implication for therapeutic targeting.Nat Immunol.2025;26(1):17-28. doi:10.1038/s41590-024-02029-y

[3] Hidalgo A, Chilvers ER, Summers C, Koenderman L. The Neutrophil Life Cycle.Trends Immunol.2019;40(7):584-597. doi:10.1016/j.it.2019.04.013

[4] Eruslanov EB, Singhal S, Albelda SM. Mouse versus Human Neutrophils in Cancer: A Major Knowledge Gap.Trends Cancer.2017;3(2):149-160. doi:10.1016/j.trecan.2016.12.006

[5] Veglia F, Sanseviero E, Gabrilovich DI. Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity.Nat Rev Immunol.2021;21(8):485-498. doi:10.1038/s41577-020-00490-y

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