在人類胚胎發(fā)育過程中，羊膜作為最早形成的胚胎外結(jié)構(gòu)之一，承擔(dān)著關(guān)鍵的保護(hù)、支持和信號(hào)整合功能。然而，由于組織獲取的困難及倫理限制，關(guān)于人類羊膜在妊娠早期的發(fā)育細(xì)節(jié)至今仍知之甚少。

2025年7月14日，來自 加州理工學(xué)院Zernicka-Goetz實(shí)驗(yàn)室的胡文奇等人在Nature Cell Biology雜志發(fā)表了 文章Atlas of amnion development during the first trimester of human pregnancy，首次系統(tǒng)地繪制了人類妊娠第5至第9周（Carnegie stages 16–23）羊膜的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了羊膜細(xì)胞譜系的發(fā)育路徑、狀態(tài)轉(zhuǎn)換機(jī)制以及關(guān)鍵信號(hào)通路。

研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)多個(gè)發(fā)育階段的羊膜樣本進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序，共分析了14,027個(gè)高質(zhì)量細(xì)胞，并基于轉(zhuǎn)錄特征將其劃分為六類主要細(xì)胞類型，包括羊膜上皮細(xì)胞（AECs）、間充質(zhì)細(xì)胞（AMCs）、成纖維細(xì)胞（FBs）、巨噬細(xì)胞（Macs）、上皮干樣細(xì)胞（AESCs）以及間充質(zhì)干樣細(xì)胞（AMSCs）。這些細(xì)胞在發(fā)育過程中并非孤立存在，而是呈現(xiàn)出高度連續(xù)的譜系結(jié)構(gòu)，尤其在上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程中，表現(xiàn)出顯著的發(fā)育方向性和時(shí)間依賴性。

借助RNA velocity 和偽時(shí)序軌跡分析，研究團(tuán)隊(duì)明確了兩條主要的細(xì)胞命運(yùn)路徑：其一是經(jīng)典的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），由AESCs?通過一個(gè)中間態(tài)逐步轉(zhuǎn)化為AMCs和FBs；其二是此前鮮有報(bào)道的上皮-免疫轉(zhuǎn)化（EIT），其中一類上皮干樣細(xì)胞（AESCs?）經(jīng)歷轉(zhuǎn)錄程序重塑，最終走向巨噬細(xì)胞命運(yùn)。這種EIT現(xiàn)象提示羊膜細(xì)胞在早期發(fā)育過程中不僅塑造結(jié)構(gòu)功能，還具備潛在的免疫分化能力。在轉(zhuǎn)錄因子層面，研究揭示了EMT過程中關(guān)鍵調(diào)控因子如SNAI1、SNAI2、ZEB1、TWIST1等的動(dòng)態(tài)表達(dá) 。

細(xì)胞間信號(hào)通訊分析進(jìn)一步揭示，羊膜組織內(nèi)不同細(xì)胞類群之間通過復(fù)雜的配體-受體網(wǎng)絡(luò)維持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和發(fā)育方向性。其中，BMP信號(hào)主要由間充質(zhì)細(xì)胞分泌，并作用于周圍上皮細(xì)胞，可能參與維持上皮特性；TGF-β信號(hào)則由巨噬細(xì)胞主導(dǎo)，推測(cè)在驅(qū)動(dòng)EMT和組織重塑中發(fā)揮重要作用；此外，IL6、PDGF、SPP1等信號(hào)軸在調(diào)節(jié)炎癥、血管生成和 免疫調(diào)控 方面可能也具有功能意義。

為了驗(yàn)證圖譜的保真度和跨物種保守性，研究團(tuán)隊(duì)將人類羊膜數(shù)據(jù)與恒河猴（CS8–CS11）的單細(xì)胞圖譜進(jìn)行整合，并進(jìn)一步將其與三種不同來源的干細(xì)胞體外羊膜模型進(jìn)行比對(duì)。結(jié)果顯示， 3D 微流體或仿生培養(yǎng)體系較 2D 培養(yǎng)模型能更真實(shí)反映早期羊膜結(jié)構(gòu)，說明不同模型適用于羊膜發(fā)育的不同階段，需慎重選擇 。

總體而言，這項(xiàng)研究不僅構(gòu)建了首個(gè)系統(tǒng)的人類羊膜發(fā)育單細(xì)胞圖譜，還揭示了上皮細(xì)胞在發(fā)育早期可向間充質(zhì)和免疫方向進(jìn)行命運(yùn)分化的“雙軌轉(zhuǎn)化”，定義了AESCs這一功能豐富的干樣細(xì)胞群，并解析了BMP與TGF-β主導(dǎo)的細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)在維持羊膜組織穩(wěn)態(tài)和重塑中的關(guān)鍵作用。成果為理解羊膜在胚胎保護(hù)、胎膜疾病、防御系統(tǒng)形成等方面的生物學(xué)基礎(chǔ)提供了堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)支撐，也為未來構(gòu)建更保真的體外胚胎外組織模型提供了方向和依據(jù)。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01696-9

制版人： 十一

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