口服給藥是患者和醫(yī)生最青睞的給藥方式 ： 與注射相比，口服給藥無痛、便捷且可自主完成，能顯著提高患者依從性、擴大人群覆蓋范圍，這對疫情期間快速控制病毒傳播至關(guān)重要。對于感染性疾病，口服疫苗能同時誘導強大的全身和黏膜免疫，后者對抵御黏膜表面感染具有關(guān)鍵作用，這是注射疫苗無法實現(xiàn)的。 盡管優(yōu)勢顯著，但由于胃腸道生理屏障的存在，口服遞送 mRNA 等脆弱大分子仍面臨挑戰(zhàn)。

2025 年 7 月 16 日，哈佛大學陶偉教授 團隊在 Science Translational Medicine 期刊 上發(fā)表了題為Oral delivery of liquid mRNA therapeutics by an engineered capsule for treatment of preclinical intestinal disease

本研究提出了一種名為 RNACap 的膠囊裝置，用于口服遞送 mRNA 藥物至腸道。 mRNA 由聚合物 - 脂質(zhì)雜化納米顆粒承載，再封裝于 RNACap 中輔助胃腸道轉(zhuǎn)運。所設計的脂質(zhì)納米顆粒經(jīng)過特殊優(yōu)化，可促進 mRNA 進入腸道細胞實現(xiàn)高效轉(zhuǎn)染。 RNACap 能容納液態(tài) mRNA 制劑，省去了昂貴且耗時的凍干工藝 —— 即便使用冷凍保護劑，該工藝也會降低藥效。與干燥制劑相比，液態(tài)制劑更易吸收，適合快速遞送脆弱的 mRNA 藥物。目前所有獲批的 mRNA 疫苗均采用液態(tài)劑型。 RNACap 具有多項關(guān)鍵設計優(yōu)勢：首先，可裝載液態(tài) mRNA 制劑，避免凍干工藝帶來的高昂成本和時間消耗，且液態(tài)更易吸收；其次，胃酸保護機制采用優(yōu)化 pH 敏感聚合物包衣，確保膠囊在胃酸環(huán)境中保持完整，在腸道中性環(huán)境中快速溶解；第三，壓力驅(qū)動釋放機制通過腸道溶解膠囊蓋解除密封膜壓力實現(xiàn)快速釋藥；第四，腸蠕動驅(qū)動釋放機制通過剛性層溶解形成柔性結(jié)構(gòu)，借助腸道蠕動壓力促進內(nèi)容物釋放；第五，搭載優(yōu)化納米顆粒制劑，能高效介導 mRNA 穿越腸腔進入細胞表達。

研究人員首先評估了 RNACap 遞送報告基因 mRNA （如增強型綠色熒光蛋白 EGFP mRNA ）和治療性 mRNA （如 IL-10 mRNA ）至大鼠腸道的能力，隨后在兩種葡聚糖硫酸鈉（ DSS ）誘導的大鼠結(jié)腸炎模型中評估了 IL-10 mRNA-RNACap 的療效。進一步在胃腸道尺寸更接近人類的豬模型中驗證了 RNACap 遞送多重 mRNA 的能力。 RNACap 能保護 mRNA 免受胃酸環(huán)境破壞，同時通過響應腸道中性 pH 、膠囊帽溶解產(chǎn)生的壓力釋放以及腸道自然蠕動，實現(xiàn) mRNA 納米顆粒的快速釋放。

RNACap 有望解決口服靶向遞送液態(tài) mRNA 藥物至腸道的核心難題，推動無創(chuàng)自主給藥的口服 mRNA 藥物或者口服 mRNA 疫苗的 發(fā)展。 值得一提的是， RNACap 還可以用于其他生物大分子藥物（例如， siRNA 等 各個 類型的核酸藥物、蛋白類藥物）的口服遞送 ，相關(guān)專利也已經(jīng)申請專利保護 。

該研究論文 的 通訊作者為 歐洲科學院（ Academia Europaea ）院士、 哈佛大學 醫(yī)學院 陶偉 教授，論文的第一作者為哈佛大學 醫(yī)學院博士后研究員 黃咸鋼 博士。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adu1493

制版人： 十一

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