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編輯：KingHZ YHluck

【新智元導(dǎo)讀】AlphaFold奪諾獎引爭議！2016年，一位博士生在NeurIPS提出的研究，或許正是AlphaFold的「原型」。如今，導(dǎo)師Daniel Cremers發(fā)聲，質(zhì)問為何DeepMind忽略這項研究、不加以引用？

AlphaFold因獲得諾獎而聲名大噪。

在大多數(shù)情況下，AlphaFold 2的預(yù)測精度幾乎可與X射線晶體學(xué)相媲美，令人震撼。

生物化學(xué)界持續(xù)了半個世紀(jì)的難題，終于被攻克。

但2016年，Vladimir Golkov博士在NeurIPS大會上就提出，利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)從共進(jìn)化數(shù)據(jù)中直接預(yù)測蛋白質(zhì)接觸圖。

在CASP 11測試中，這套方法優(yōu)于當(dāng)時其他的所有方法，堪稱AlphaFold的「原型」。

最近，慕尼黑機(jī)器學(xué)習(xí)中心主任、慕尼黑工業(yè)大學(xué)教授Daniel Cremers表示他們團(tuán)隊為AlphaFold獲得諾貝爾獎奠定了基礎(chǔ)。

如今，Daniel Cremers發(fā)問：為何歷史上這塊奠基石被忽視了？

我們來一探究竟。

AlphaFold雛形

其實(shí)2016年就已出現(xiàn)

在2018年12月，在第13屆蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵評估CASP（Critical Assessment of protein Structure Prediction）中，AlphaFold 1驚艷亮相，排名第一。

2020年11月，AlphaFold 2在CASP上，大放異彩，中位分?jǐn)?shù)為92.4，接近滿分100分；2024年5月8日，AlphaFold 3發(fā)布。

但早在2016年AI頂會NeurIPS上，Vladimir Golkov就蛋白質(zhì)預(yù)測作了全會報告。

當(dāng)時提出的方法論包括：

1. 針對目標(biāo)氨基酸序列，調(diào)用已知三維結(jié)構(gòu)的序列數(shù)據(jù)庫

2. 采用隱馬爾可夫模型（HMM）進(jìn)行多序列比對以識別同源序列

3. 計算突變對共進(jìn)化統(tǒng)計量

4. 訓(xùn)練深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)直接從原始共進(jìn)化數(shù)據(jù)預(yù)測蛋白質(zhì)接觸圖

5. 在CASP11數(shù)據(jù)集上的系統(tǒng)評估表明，該方法在精度和速度上均顯著超越當(dāng)時最優(yōu)技術(shù)

這項研究匯聚了深度學(xué)習(xí)與蛋白質(zhì)預(yù)測領(lǐng)域的多位先驅(qū)，包括Thomas Brox、Alexey Dosovitskiy和Jens Meiler等合作者。

論文鏈接：https://papers.nips.cc/paper_files/paper/2016/file/2cad8fa47bbef282badbb8de5374b894-Paper.pdf

值得玩味的是，在報告結(jié)尾，Vladimir已預(yù)見性地指出：「架構(gòu)優(yōu)化與Scaling將進(jìn)一步提升性能」——

這與AlphaFold團(tuán)隊的后續(xù)突破不謀而合。

至于未被引用的原因，至今尚無定論。

可觀看Vladimir當(dāng)年20分鐘的報告，了解更多蛋白質(zhì)預(yù)測的完整發(fā)展脈絡(luò)：

2024年， Demis?Hassabis（下圖左）和John?Jumper（下圖右）因蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的貢獻(xiàn)，榮獲諾貝爾化學(xué)獎。

諾貝爾獎委員介紹了AlphaFold 2的工作原理，大致如下：

1. 序列比對：系統(tǒng)從數(shù)據(jù)庫中尋找與輸入序列相似的蛋白質(zhì)，這些序列可能來自不同物種。通過比對，程序揭示了氨基酸之間的潛在聯(lián)系。例如，當(dāng)某個位置突變時，可能與另一個位置的變化相關(guān)。

2. 距離圖生成：基于序列比對中的相關(guān)性信息，程序生成一個距離圖，顯示氨基酸在空間中的相對距離。

3. 三維結(jié)構(gòu)預(yù)測：程序?qū)⒕嚯x圖轉(zhuǎn)換為三維結(jié)構(gòu)，最終以高精度預(yù)測蛋白質(zhì)的形狀。

AlphaFold 2的工作原理示意圖

Daniel Cremers認(rèn)為所謂AlphaFold的核心技術(shù)思路，其實(shí)早已完整呈現(xiàn)在他們2016年的論文中。

他感覺諾貝爾獎委員會可能遺漏了他們的奠基性工作。

對此，AlphaFold 1核心團(tuán)隊成員Hugo Penedone提供了AlphaFold誕生初期的一些歷史細(xì)節(jié)。

DeepMind的諾獎，真的忽視了前人的貢獻(xiàn)？

AlphaFold 1初始團(tuán)隊的成員Hugo Penedone則還原了DeepMind的開發(fā)時間線。

2015年7月–2019年8月，Hugo Penedone在谷歌DeepMind工作，從事深度學(xué)習(xí)與強(qiáng)化學(xué)習(xí)的應(yīng)用研究

據(jù)他回憶，大約在2016年3月，DeepMind啟動了AlphaFold 1，起因是在一次內(nèi)部黑客馬拉松Hackathon上，嘗試將深度強(qiáng)化學(xué)習(xí)和優(yōu)化算法應(yīng)用于FoldIt游戲。

之后的幾個月里，他們開始探索接觸圖（contact map）預(yù)測的可能性。

來自副溶血性弧菌（Vibrio parahaemolyticus）的蛋白質(zhì)VPA0982的蛋白質(zhì)接觸圖

由于在早期文獻(xiàn)中，接觸圖已有相關(guān)概念，他們意識到，相較于直接預(yù)測整個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測接觸圖的準(zhǔn)確率更高。

因此，他認(rèn)為DeepMind可能在2016年也獨(dú)立地提出了這個不錯的思路。

DeepMind的論文發(fā)布遠(yuǎn)晚于2016年NeurIPS的相關(guān)研究，顯然，他們應(yīng)該在工作中引用這些前人的成果！

AI學(xué)術(shù)大佬怎么看？

針對此事，AI界當(dāng)代最著名巨擘之一、Meta AI實(shí)驗(yàn)室靈魂人物Yann LeCun也表達(dá)了看法。

LeCun提到，1990年代的雪鳥研討會（Snowbird Workshop）（ICLR的前身），使用機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行生物信息學(xué)研究的整個想法就已誕生。

其中，與會者包括Anders Krogh（哥本哈根大學(xué)教授）、Pierre Baldi（加州大學(xué)歐文分校教授）、Richard Durbin（劍橋大學(xué)遺傳學(xué)教授）、David Haussler（加州大學(xué)圣克魯茲分校基因組學(xué)研究所科學(xué)總監(jiān)）等人。

在AlphaFold之前，已有若干使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的研究工作。

LeCun直言，沒有貶低「AlphaFold貢獻(xiàn)」的意思。

值得注意的是，最早在這個領(lǐng)域開展工作的是1990年代雪鳥研討會與會者之一的加州大學(xué)歐文分校的Pierre Baldi。

他在2000年使用循環(huán)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測蛋白質(zhì)接觸圖。

論文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11120677/

論文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10871264/

論文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10869034/

遠(yuǎn)早于深度學(xué)習(xí)變得流行之前。

LeCun一句話，引人深思：

好的想法很少憑空出現(xiàn)。它們以某種方式傳播和改進(jìn)，有時甚至難以追溯其起源。

LeCun直言，同樣，AlphaFold是一項具有巨大影響力的非凡成就，但并非孤立的貢獻(xiàn)。

最早在這個領(lǐng)域開展工作的加州大學(xué)歐文分校教授Pierre Baldi也表達(dá)了看法。

Pierre Baldi談到，深度學(xué)習(xí)在某種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測中的首次應(yīng)用是在20世紀(jì)80年代。

當(dāng)時，是由Qian和Sejnowski針對更簡單的蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預(yù)測問題開展的工作。

論文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3172241/

這樣來看，用于預(yù)測接觸圖和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的深度學(xué)習(xí)方法，確實(shí)比AlphaFold早了二十年。

梳理來看，仔細(xì)查閱文獻(xiàn)就會發(fā)現(xiàn)，用于預(yù)測接觸圖的深度學(xué)習(xí)方法，對圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展也起到了重要作用。

「早在DeepMind之前，這些方法還被用于學(xué)習(xí)如何下圍棋，而這一點(diǎn)DeepMind從未承認(rèn)過。」Baldi指出。

Pierre Baldi直言不諱，「從長遠(yuǎn)來看，科學(xué)關(guān)乎真理與美。而在短期內(nèi)，它是一項相當(dāng)骯臟的人類事務(wù)。」

LeCun補(bǔ)充說道，「好的想法很少憑空出現(xiàn)。它們以某種方式傳播和改進(jìn)，有時甚至難以追溯其起源。」

同樣，AlphaFold是一項具有巨大影響力的非凡成就，但并非孤立的貢獻(xiàn)。

AlphaFold的成功固然值得贊譽(yù)，但正本清源，厘清其技術(shù)源流，更有助于理解AI在生命科學(xué)的深層邏輯和未來潛力。

當(dāng)好的想法和研究推動社會發(fā)展時，希望更多人也能多關(guān)注核心研究背后的故事與核心人物。

正是他們的默默付出與耕耘，才有了能與大家見面的「奇跡」的誕生，推動社會向好發(fā)展。

參考資料：

https://www.linkedin.com/feed/update/urn:li:activity:7345745870526541824/

https://www.linkedin.com/feed/update/urn:li:activity:7346665613387325442/

https://learn.microsoft.com/de-de/shows/neural-information-processing-systems-conference-nips-2016/protein-contact-prediction-from-amino-acid-co-evolution-using-convolutional-networks-graph-value

https://www.nobelprize.org/uploads/2024/11/fig2_ke_en_24-5.pdf