【導(dǎo)讀】肝細(xì)胞癌（HCC）是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，在晚期階段治療選擇有限。蓮心堿是從蓮子心中提取的一種天然生物堿，作為抗癌藥物顯示出良好的前景。

7月15日，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Liensinine reshapes the immune microenvironment and enhances immunotherapy by reprogramming metabolism through the AMPK-HIF-1α axis in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)蓮心堿抑制肝癌細(xì)胞的活力、遷移和增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并使代謝從糖酵解轉(zhuǎn)向氧化磷酸化。這種代謝重編程與 AMPK-HIF-1α 軸的激活以及活性氧（ROS）生成增加有關(guān)。此外，蓮心堿誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激，表現(xiàn)為 CHOP 和 ATF4 水平升高，這有助于 AMPK 激活并抑制 HIF-1α。蓮心堿降低 PD-L1 表達(dá)，增強(qiáng) M1 巨噬細(xì)胞極化，并促進(jìn) CD8 + T 細(xì)胞向腫瘤浸潤。在體內(nèi)，蓮心堿顯著抑制腫瘤生長，降低血管密度，并通過促進(jìn) M1 巨噬細(xì)胞極化重塑免疫微環(huán)境。蓮心堿與放療和免疫治療聯(lián)合使用產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)，包括增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞凋亡、增加免疫細(xì)胞浸潤和提高治療效果。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03477-6

研究背景

01

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，對癌癥相關(guān)死亡率影響巨大。盡管在治療方面取得了進(jìn)展，如手術(shù)切除、肝移植和靶向治療，但晚期肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后仍然不佳。高復(fù)發(fā)率以及對傳統(tǒng)治療手段的耐藥性，使得有必要開發(fā)靶向驅(qū)動肝細(xì)胞癌進(jìn)展的潛在分子機(jī)制的新策略。

癌癥（包括肝細(xì)胞癌）的一個(gè)顯著特征是代謝重編程，即腫瘤細(xì)胞的能量生成方式從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒猓@一現(xiàn)象被稱為瓦伯格效應(yīng)。這種代謝轉(zhuǎn)變通過提供必要的生物合成前體物質(zhì)來支持腫瘤細(xì)胞的快速增殖。這種代謝轉(zhuǎn)換不僅為腫瘤生長提供動力，還促成了腫瘤微環(huán)境（TME）的形成，這種環(huán)境有利于免疫逃逸、血管生成和轉(zhuǎn)移。因此，靶向關(guān)鍵的代謝途徑已成為癌癥治療的一個(gè)有前景的方法。

蓮心堿聯(lián)合放療和免疫治療對腫瘤免疫微環(huán)境的影響

02

近期研究已證實(shí)放療在肝細(xì)胞癌（HCC）治療中的重要作用。此前的研究表明，放療可促進(jìn)免疫細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境浸潤，從而可能增強(qiáng)免疫治療的效果。基于此，研究人員研究了蓮心堿、放療和免疫治療聯(lián)合治療方案的協(xié)同作用。

研究結(jié)果表明，蓮心堿和免疫療法單獨(dú)使用均能有效抑制腫瘤生長。然而，蓮心堿、放療和免疫療法的聯(lián)合使用在抑制腫瘤生長方面比任何單一療法的效果都更為顯著。對腫瘤切片進(jìn)行免疫熒光染色顯示，蓮心堿、放療和免疫療法的聯(lián)合使用增強(qiáng)了細(xì)胞凋亡標(biāo)志物的表達(dá)，表明腫瘤細(xì)胞凋亡增加。此外，CD31 染色顯示，蓮心堿與免疫療法聯(lián)合使用顯著降低了腫瘤血管密度，而單獨(dú)使用放療則未觀察到這種降低，這表明蓮心堿對腫瘤血管的影響增強(qiáng)了免疫療法的療效。對腫瘤浸潤免疫細(xì)胞進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析表明，蓮心堿與免疫療法聯(lián)合使用促進(jìn)了 CD8 + T 細(xì)胞向腫瘤的浸潤。當(dāng)與放療聯(lián)合使用時(shí)，這種效果進(jìn)一步增強(qiáng)，導(dǎo)致腫瘤內(nèi) CD8 + T 細(xì)胞的比例更高。免疫熒光染色也證實(shí)了腫瘤組織內(nèi) CD8 + T 細(xì)胞浸潤增加。除了 T 細(xì)胞外，蓮心堿與免疫療法聯(lián)合使用促進(jìn)了巨噬細(xì)胞向 M1 表型極化，而單獨(dú)放療則誘導(dǎo)其向 M2 表型極化。對腫瘤組織的細(xì)胞因子分析表明，蓮心堿與免疫療法的聯(lián)合使用顯著提高了包括腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-12、干擾素-γ和顆粒酶 B 在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子水平，同時(shí)降低了白細(xì)胞介素-10 和轉(zhuǎn)化生長因子-β 等免疫抑制細(xì)胞因子的水平。研究人員還評估了聯(lián)合治療的生物安全性。這些發(fā)現(xiàn)表明，蓮心堿通過調(diào)節(jié) PD-L1 表達(dá)和重塑腫瘤免疫微環(huán)境來增強(qiáng)免疫療法的療效。放療的加入進(jìn)一步增強(qiáng)了這些效果，為改善癌癥治療的療效提供了有前景的策略。

參考資料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03477-6

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