來源：丁香學(xué)術(shù)、深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院

在自然界中，有一種「黑科技」藏在我們最意想不到的地方——蜘蛛毒液。這些曾被視為「致命武器」的神經(jīng)毒素，正在成為精準(zhǔn)調(diào)控神經(jīng)信號的分子工具，助力開發(fā)治療癲癇、慢性疼痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的創(chuàng)新藥物。

北京時間 2025 年 7 月 4 日，深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院顏寧/黃健團(tuán)隊(duì)在Cell Research（《細(xì)胞研究》）期刊在線發(fā)表了題為

Phrixotoxin-3 binds to three distinct antagonistic sites on human Na

1.6

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01141-4

電壓門控鈉通道（Nav）是神經(jīng)系統(tǒng)中的重要「電閘」，它們能迅速響應(yīng)膜電位變化，調(diào)控神經(jīng)沖動的產(chǎn)生與傳導(dǎo)。其中，Nav1.6 亞型廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是調(diào)控神經(jīng)放電的「主力通道」。Nav1.6 的功能紊亂與癲癇等神經(jīng)疾病密切相關(guān)。然而，Nav1.6 雖然功能強(qiáng)大，但靶向它的藥物極少。因此，開發(fā)其精準(zhǔn)、特異性強(qiáng)的新型分子一直是神經(jīng)藥理領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。

PaurTx3 是一種來自狼蛛的神經(jīng)毒素。它本來的「職責(zé)」是麻痹獵物神經(jīng)，讓蜘蛛輕松捕食。研究團(tuán)隊(duì)借助冷凍電鏡技術(shù)，首次完整解析了該毒素與 Nav1.6 結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。令人驚訝的是，PaurTx3 不是靠單點(diǎn)調(diào)控，而是以其獨(dú)特的「三位一體」結(jié)合模式精準(zhǔn)靶向 Nav1.6 通道：

圖 蜘蛛毒素 Phrixotoxin-3 通過三位點(diǎn)協(xié)同調(diào)控 Na v 1.6 通道

第一/二把鎖：精準(zhǔn)綁定電壓感受域 VSDI和 VSDII

鈉通道的電壓感受域（VSD）是感知電信號的關(guān)鍵元件。PaurTx3 通過其正電性精氨酸殘基與電壓感受域獨(dú)特的負(fù)電性口袋形成靜電作用，直接「鎖定」鈉通道失活態(tài)抑制通道功能。其中關(guān)鍵位點(diǎn) E838 的突變使得毒素的結(jié)合力顯著下降，說明特定的電荷分布是毒素精準(zhǔn)作用的關(guān)鍵。

第三把鎖：突破性靶向胞內(nèi)門控位點(diǎn)

PaurTx3 能夠精準(zhǔn)結(jié)合通道胞內(nèi)門控位點(diǎn)（位點(diǎn) I），從內(nèi)部干預(yù)鈉離子流動。盡管其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑有待進(jìn)一步驗(yàn)證，這一「膜內(nèi)突襲」方式打破傳統(tǒng)藥物僅能作用于通道外部的限制，提供了構(gòu)建新一代「內(nèi)外協(xié)同」藥物的新視角。

此項(xiàng)研究不僅揭示了毒素如何多點(diǎn)協(xié)同調(diào)控 Nav1.6 的機(jī)制，還為結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的多肽類藥物設(shè)計(jì)帶來諸多啟發(fā)：

優(yōu)化電荷匹配：優(yōu)化藥物與靶蛋白的靜電匹配，提升藥物結(jié)合力；

構(gòu)建跨膜調(diào)控：設(shè)計(jì)具備穿膜能力的藥物片段，實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞膜內(nèi)關(guān)鍵調(diào)控位點(diǎn)的直接作用，拓寬靶點(diǎn)空間；

整合多靶策略：開發(fā)能同時作用于多個關(guān)鍵位點(diǎn)的多肽藥物，提高治療效果與特異性。

同時，多肽毒素作為精準(zhǔn)靶向工具分子為新一代神經(jīng)調(diào)控類藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、機(jī)制驗(yàn)證和臨床前開發(fā)提供了范例。從天然毒素到精準(zhǔn)藥物，科學(xué)家們正將「自然界的殺器」轉(zhuǎn)化為「醫(yī)學(xué)界的利器」。顏寧/黃健團(tuán)隊(duì)在解析 Nav1.6 結(jié)構(gòu)、探索多肽毒素作用機(jī)制方面持續(xù)耕耘，有望開發(fā)靶向 Nav1.6 且具有全新作用模式的抗癲癇、鎮(zhèn)痛及神經(jīng)保護(hù)藥物。

北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心研究員、深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)始院長、深圳灣實(shí)驗(yàn)室主任顏寧和深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院特聘研究員黃健為本文的共同通訊作者。原普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系博士后范瀟和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后陳嬌鳳為本文共同第一作者。深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院副研究員黃曉爽、科研助理謝雨蓁與北京大學(xué)深圳研究生院博士生侯占峰參與了本研究。北京大學(xué)深圳研究生院、深圳灣實(shí)驗(yàn)室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心資深研究員李子剛為本研究提供了重要幫助。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、國際人類前沿科學(xué)計(jì)劃組織（HFSP）長期學(xué)者基金與深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院 PI 啟動經(jīng)費(fèi)的支持。

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