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基于強效循證，澤布替尼獲中外權威指南一致最高級別推薦作為CLL/SLL一線優選治療方案。

慢性淋巴細胞白血?。?CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）是一種主要影響中老年人群的B細胞惡性腫瘤 [1] 。傳統免疫化療作為一線方案的應用存在局限，如高?；颊忒熜Р患?、緩解深度有限及毒副作用顯著等。以布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（ BTKi）為代表的靶向治療，尤其是新一代BTKi澤布替尼，憑借其更高選擇性、更低脫靶效應，顯著改善了患者生存結局與生活質量，重塑了CLL/SLL的一線治療格局。大量研究證實，澤布替尼在療效和安全性方面表現卓越，現已被國內外多部權威指南一致推薦為CLL/SLL患者的一線優選治療方案。

指南地位躍升：一線全人群覆蓋的Ⅰ級優選推薦

■CSCO指南

澤布替尼單藥獲2024年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南Ⅰ級推薦，適用于所有初治（一線）CLL/SLL患者（包括年齡≥65歲、del(17p)/TP53突變、未發生IGHV及合并癥患者），同時也覆蓋了復發/難治性（R/R）CLL/SLL患者[2]。

■NCCN指南

2025 v2版美國國家綜合癌癥網絡腫瘤臨床實踐指南（NCCN指南）明確推薦澤布替尼作為所有初治（一線）CLL/SLL患者（無論del(17p)/TP53狀態、年齡或合并癥如何）的優先治療選擇[3]。

至此，澤布替尼在2025年中外權威指南中實現“三重統一”：一線治療不分高危與非高危，打破傳統分層限制，為所有初治患者提供持久深度緩解；從一線到復發后治療全程覆蓋，均獲優先推薦；兼具卓越生存獲益與良好安全性，療效深度與長期耐受統一保障。

指南升級的核心引擎：SEQUOIA研究夯實一線全人群療效

A、B隊列：澤布替尼顯著延長PFS，IGHV未突變亞組獲益突出

全球多中心III期SEQUOIA研究（NCT03336333）為澤布替尼一線治療CLL/SLL提供了關鍵循證支持，覆蓋廣泛人群：隊列A和B共納入479例無del(17p)突變的初治CLL/SLL患者，隨機接受澤布替尼（n=241）或苯達莫司汀+利妥昔單抗（BR，n=238）。

最新的5年隨訪結果顯示，中位隨訪時間61.2個月時，澤布替尼組和BR組的中位無進展生存期（mPFS）分別為未達到（NR）和44.1個月（HR=0.29），而預估的60個月PFS率分別為75.8%和40.1%。在調整新冠肺炎（COVID-19）對隨訪數據的影響后，澤布替尼組預估的60個月PFS率依然高于BR組（78.7% vs 40.6%）。

關鍵亞組分析顯示，無論患者是否伴有免疫球蛋白重鏈可變區（IGHV）基因突變，澤布替尼相比BR均顯著延長了PFS。尤其是在預后較差的IGHV未突變患者中，兩組的mPFS分別為NR和33.6個月（HR=0.21）[4]。值得注意的是，澤布替尼成為迄今為止唯一一種在IGHV突變基因患者亞群中表現出優于化療的共價BTKi。

圖1 SEQUOIA研究A、B隊列PFS結果

圖2 SEQUOIA研究A、B隊列伴或不伴IGHV基因突變患者PFS結果

C隊列：澤布替尼單藥為del(17p)/TP53突變患者提供持久生存保障

SEQUOIA研究C隊列專門評估了澤布替尼在初治且伴有del(17p)/TP53突變（傳統預后極差）患者中的療效，也是首次在大規模前瞻性隊列（n=111）中驗證BTKi單藥對del(17p)高?；颊叩拈L期獲益的研究。在這一隊列中，患者的中位年齡為71歲（范圍：42-87歲），其中67例（60%）為IGHV未突變型，47例（42%）同時存在del(17p)和TP53突變。

在中位隨訪時間為65.8個月時（范圍：5-75個月），澤布替尼治療的mPFS為NR，預估的60個月PFS率為72.2%，校正COVID-19相關影響后為73.0%。中位OS亦為NR，預估的60個月OS率為85.1%，校正COVID-19相關影響后為87.0%。患者的客觀緩解率（ORR）為97.3%，完全緩解（CR）/伴不完全血液學恢復的完全緩解（CRi）率為18.2%，展現出高且持久的緩解及顯著的生存獲益，有效克服了高危CLL/SLL人群的治療困境[5]。

D隊列：突破高危困境：澤布替尼聯合維奈克拉為TP53突變患者帶來深度緩解

SEQUOIA研究D隊列納入了114例初治CLL/SLL患者，其中66例（57.9%）患者伴有TP53突變?；颊邚牡?周期開始接受澤布替尼，從第4周期到第28周期接受澤布替尼聯合維奈托克（ZV），之后連續接受澤布替尼單藥治療，以確定聯合治療能否改善患者的長期結局。

結果顯示，中位隨訪31.2個月時，意向治療人群（ITT）的mPFS為NR，24個月PFS率為92%，ORR高達97%。伴有或不伴TP53突變患者的中位隨訪時間分別為38.7個月和29.6個月，兩組24個月PFS率分別高達94%和89%，TP53異?；颊?6個月PFS率為88%，ORR為99%。55例（48%）患者獲得了骨髓活檢證實的CR/CRi的最佳總體反應，其中35名（64%）患者達到外周血殘留病灶陰性（PBuMRD）[6]。這一結果表明，澤布替尼聯合維奈克拉的治療方案對于伴有TP53突變的高危初治CLL/SLL患者同樣具有突出的持續疾病緩解效果。

圖3 SEQUOIA研究D隊列PFS結果。（A）所有患者（B）del(17p)和/或TP53突變及無del(17p)和TP53突變亞組

圖4 SEQUOIA研究D隊列緩解情況。（A）最佳ORR（B）最佳PBuMRD率

長期治療基石：澤布替尼心血管安全性優勢保障持續用藥

在SEQUOIA研究中，澤布替尼在全隊列患者中均展現出了良好的長期耐受性。單藥治療相關的心血管不良事件（如房顫、高血壓）發生率顯著低于第一代BTKi，使老年及心血管疾病患者可獲得持續治療機會；≥3級出血事件發生率維持在較低水平（1.7%-3.2%），4年累積治療中止率≤11.7%，且多數停藥與疾病進展相關，而非藥物毒性所致。基于全隊列驗證的長期安全性特征及初治高危患者獨家的5年生存證據，澤布替尼為老年及共病患者提供了可持續的一線治療保障。

總結與展望

基于SEQUOIA研究全隊列的長期隨訪證據，澤布替尼一線治療CLL/SLL展現出持久的生存獲益與卓越的安全性，為初治患者提供全人群覆蓋的高效選擇。其顯著降低的靶向治療相關毒性，尤其對心血管系統的安全性優勢，保障了高危及老年患者的長期治療持續性。這些突破性成果已轉化為臨床實踐指南的權威認可，獲CSCO、NCCN等國內外權威指南最高級別一致推薦，確立其作為不分高危因素的一線優選治療地位。未來，澤布替尼單藥及聯合策略將持續探索更深緩解與更長生存，推動CLL/SLL向個體化、功能性治愈的慢病管理模式邁進，為患者帶來更可期的生存前景。

參考文獻：

[1]陳丹,等.慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤靶向治療的最新研究進展中國實驗血液學雜志,2024,32(02):643-646.

[2]《CSCO淋巴瘤診療指南（2025年版）》.

[3]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Chronic Lymphocytic Leukemia/ Small Lymphocytic Lymphoma（Version 2.2025）.

[4]Mazyar Shadman et al., Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Na?ve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. JCO 0, JCO-24-02265DOI:10.1200/JCO-24-02265.

[5]Constantine Si Lun Tam et al. SEQUOIA 5-year follow-up in arm C: Frontline zanubrutinib monotherapy in patients with del(17p) and treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL). JCO 43, 7011-7011(2025).

[6]Shadman M, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Na?ve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. J Clin Oncol. Published online May 31, 2025.

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