研究背景及內(nèi)容簡介

腦膜瘤是顱內(nèi)最常見的腫瘤之一，多數(shù)良性但可導(dǎo)致嚴重神經(jīng)功能障礙，患者時常需要手術(shù)治療。女性發(fā)病率明顯高于男性，提示女性激素可能在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。既往多項流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)多種孕激素，特別是高劑量或長時間使用的孕激素，如環(huán)丙孕酮（cyproterone acetate）、美托孕酮（medroxyprogesterone acetate）等，與腦膜瘤風險顯著相關(guān)。但目前口服避孕藥中常用的兩類孕激素——地索孕酮和左炔諾孕酮的風險尚不明確，尤其缺乏對連續(xù)使用時間、劑量及聯(lián)合用藥對腦膜瘤發(fā)病風險影響的細致分析。

法國EPI-PHARE科研團隊在權(quán)威期刊

The BMJ

Oral contraceptives with progestogens desogestrel or levonorgestrel and risk of intracranial meningioma: national case-control study

研究背景分析

腦膜瘤多為非惡性腫瘤，但位置特殊，腫瘤大小及數(shù)目對患者功能狀態(tài)影響大，常需手術(shù)或放射治療。在女性人群中，腦膜瘤發(fā)生率顯著高于男性，特別是在35-44歲年齡段女性，其女性:男性比例超過3:1。疾病的性別及年齡分布特征提示激素因素的參與。多種孕激素使用與腦膜瘤風險的相關(guān)性已被證實，特別是高劑量孕激素藥物，如環(huán)丙孕酮、美托孕酮、氯馬孕酮（chlormadinone acetate）等，長期使用者腦膜瘤風險顯著升高。

然而，90%在歐洲銷售的孕激素類單一避孕藥中使用的是地索孕酮，而左炔諾孕酮則廣泛用于聯(lián)合口服避孕藥及緊急避孕藥。此前流行病學(xué)研究未能細分不同孕激素亞型的風險，且未充分考慮連續(xù)使用時長。臨床實踐中，孕激素避孕藥尤其是地索孕酮類產(chǎn)品因其較低的心血管風險被廣泛推廣且在多個國家實現(xiàn)非處方銷售，對于其潛在腦膜瘤風險的科學(xué)評估亟需明確。

研究方法

本研究采用病例對照設(shè)計，納入2020至2023年期間法國境內(nèi)所有因顱內(nèi)腦膜瘤接受手術(shù)治療的女性患者（8391例），作為病例組。每位病例基于出生年份及居住區(qū)域匹配10名無腦膜瘤患者（83910例）作為對照組。數(shù)據(jù)來源為法國國家醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫（SNDS），該數(shù)據(jù)庫包含99%以上法國居民的醫(yī)療服務(wù)報銷信息，能夠追蹤藥物發(fā)放和醫(yī)療診治全過程。

藥物暴露定義依照世界衛(wèi)生組織ATC分類，選取單劑量地索孕酮75 μg片劑，以及30 μg左炔諾孕酮單一避孕藥及含不同劑量左炔諾孕酮與雌激素復(fù)合的口服避孕藥。用藥暴露根據(jù)最近一年有無處方發(fā)放（短期使用）以及1年以上連續(xù)用藥（按逐年分層至≥7年）進行劃分。排除因妊娠可能影響激素暴露和診療選擇的女性，嚴格控制潛在混雜因素，采用條件Logistic回歸估計腦膜瘤風險比（OR）。研究還專門調(diào)整了高風險孕激素（周知增加腦膜瘤風險的六種孕激素）既往及同時使用，評估了肥胖及子宮內(nèi)膜異位癥等共病因素，對銅宮內(nèi)節(jié)育器使用者作為負對照組驗證結(jié)果的特異性。

主要研究結(jié)果

共納入92301名女性，病例平均年齡59.7歲，對照組年齡匹配一致。病例組中，3.4%（287人）使用過地索孕酮75 μg，0.2%（17人）使用左炔諾孕酮30 μg，1.9%（157人）使用含左炔諾孕酮和雌激素的復(fù)合口服避孕藥。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，短期使用地索孕酮（<1年）與腦膜瘤風險無顯著關(guān)聯(lián)（OR 1.02，95% CI 0.77-1.34），但連續(xù)使用超過一年則風險升高（OR 1.32，1.14-1.53），尤其是5年以上使用，風險顯著增加（≥5年OR 1.70，1.39-2.08；5-7年OR 1.51，1.17-1.94；≥7年OR 2.09，1.51-2.90）。風險在顱底中及前部腦膜瘤發(fā)病者更高，且曾使用其他高風險孕激素者風險進一步加大（OR 3.30，2.64-4.11）。停用地索孕酮超過一年后風險恢復(fù)到基線水平。

左炔諾孕酮單獨或與雌激素聯(lián)合使用未顯示腦膜瘤風險升高（OR分別為1.44，0.87-2.40及0.92，0.77-1.09）。肥胖和子宮內(nèi)膜異位癥分別獨立增加腦膜瘤風險。

腦膜瘤多為良性（89.8%），且多發(fā)性及位于顱底的腦膜瘤患者中，地索孕酮使用相關(guān)風險明顯。

研究還估計了因地索孕酮導(dǎo)致的腦膜瘤發(fā)病歸因比例約為0.7%，計算顯示需約67300名女性持續(xù)使用地索孕酮口服避孕藥才能導(dǎo)致一例需手術(shù)腦膜瘤，使用超過5年的需數(shù)目可降至17331。

腦膜瘤患者流程圖

時間長度與腦膜瘤風險關(guān)系

研究討論及意義

本研究基于法國國家大樣本的病例對照設(shè)計，結(jié)合長期、詳盡的用藥和醫(yī)療手術(shù)數(shù)據(jù)，為口服避孕藥中兩種主流孕激素與腦膜瘤風險的關(guān)系提供了重要實證支持。發(fā)現(xiàn)地索孕酮75微克劑量在連續(xù)使用五年以上可引起輕度但統(tǒng)計顯著的腦膜瘤風險升高，特別是在顱底特定位置腦膜瘤和曾用高風險孕激素者中風險更為明顯。

這一風險雖遠低于已知的高風險孕激素（如環(huán)丙孕酮）、但提示含地索孕酮單獨避孕藥使用需謹慎關(guān)注長期用藥患者的神經(jīng)腫瘤風險。風險與用藥時間呈顯著劑量-反應(yīng)關(guān)系，停藥一年后風險降低，提示風險具可逆性。

左炔諾孕酮單獨及聯(lián)合使用未見風險升高，使其成為更安全的孕激素避孕選項。高風險孕激素既往使用的疊加效應(yīng)強調(diào)醫(yī)師應(yīng)全面評估患者的激素使用歷史，定期監(jiān)測腦膜瘤相關(guān)癥狀，特別是45歲以上女性和長期使用者。

這項研究彌補了以往多項文獻未細分孕激素類別及用藥時間維度的不足，對口服避孕藥的安全管理和臨床決策具有重要價值。鑒于地索孕酮口服避孕藥銷量近日增長，尤其在40歲以上人群，提高醫(yī)生與患者對風險的認知，開展個體化的風險評估和監(jiān)控至關(guān)重要。

梅斯編輯點評

本研究在法國基于全國覆蓋的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)，結(jié)合嚴密的病例對照設(shè)計，首度證實地索孕酮長期連續(xù)使用與顱內(nèi)腦膜瘤風險存在輕微但統(tǒng)計學(xué)顯著的關(guān)聯(lián)，呈現(xiàn)典型的劑量反應(yīng)關(guān)系及特定腫瘤分布特征。區(qū)別于其他高風險孕激素，這種風險相對較低，但足以提示臨床應(yīng)加強對于地索孕酮口服避孕藥連續(xù)長期用藥者尤其是高齡女性的隨訪關(guān)注和個體防范。

與左炔諾孕酮相比，地索孕酮的差異風險為未來藥物選擇提供了新的循證指南，指明安全性評價應(yīng)細化到孕激素具體分子和劑量及用藥時長。今后需進一步結(jié)合分子影像學(xué)研究、病理學(xué)分析及機制研究，完善孕激素相關(guān)腦膜瘤的發(fā)病路徑和風險管理框架。

看到這里，占用您一分鐘時間，做個小問卷～

參考資料：

[1]Roland N, Kolla E, Baricault B, et al. Oral contraceptives with progestogens desogestrel or levonorgestrel and risk of intracranial meningioma: national case-control study. BMJ. 2025 Jun 11;389:e083981. doi: 10.1136/bmj-2024-083981. PMID: 40500141; PMCID: PMC12153057.

[2]Weill A, Nguyen P, Labidi M, et al. Use of high dose cyproterone acetate and risk of intracranial meningioma in women: cohort study. BMJ. 2021;372:n37. doi:10.1136/bmj.n37.

[3]Wang JZ, Landry AP, Raleigh DR, et al. International Consortium on Meningiomas (ICOM). Meningioma: International Consortium on Meningiomas consensus review on scientific advances and treatment paradigms for clinicians, researchers, and patients. Neuro Oncol. 2024;26(9):1742-1780. doi:10.1093/neuonc/noae082.

撰文 | 梅斯醫(yī)學(xué)

編輯 | 木白

版權(quán)說明：梅斯醫(yī)學(xué)（MedSci）是國內(nèi)領(lǐng)先的醫(yī)學(xué)科研與學(xué)術(shù)服務(wù)平臺，致力于醫(yī)療質(zhì)量的改進，為臨床實踐提供智慧、精準的決策支持，讓醫(yī)生與患者受益。歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺。