在全面抗戰的大環境下，國共之間再次攜手，合作抗日。對此，許多在南方堅持革命的同志們十分高興，認為不用再東躲西藏了。

因此，不少同志覺得國共合作就是“國共一家”，更有一些人甚至提出要與國民黨“合作到底”。對此，陳毅感到非常擔憂。

1937年7月，盧溝橋事變后，中華民國最高統帥蔣介石發表了《蔣介石廬山抗戰聲明》和《告抗戰全體將士書》，號召全民族抗戰，抗日民族統一戰線正式形成。

此時，在南方堅持游擊作戰的陳毅和項英搬來打算發表一個“停止內戰，聯合抗日”的宣言，并主動和國民黨進行談判，以便進行合作抗日。

然而，由于沒有接到中共中央的任何指示，陳毅和項英等人商量后認為不太合適，便沒有付諸行動。

事實上，陳毅、項英和南方堅持斗爭的同志們，已經兩年多沒有聯系到中共中央了。他們最渴望的，就是可以和中央恢復聯系，得到中央的指示。

不久后，陳毅從一位同情者那里得到了一批香港出版的新文化書刊。這些書刊中，有一本《新學說》。在這本書中，陳毅看到了一篇介紹中國各黨派關于抗日態度的文章。

當看到這篇文章中引用的毛主席在1937年5月3日在延安召開的中國共產黨全國代表會議上的報告摘要時，陳毅高興地說：“好了！毛澤東同志說話了！”

見陳毅如此高興，項英趕緊走過來，從陳毅手里接過這本書看了起來，并不斷地重復說：“好了，我們有材料，有根據，來正式宣布國共合作了！”

很快，陳毅和項英便根據毛主席的講話精神和當前的形勢，起草了兩份重要文件。在這兩份文件中，要求：

國民黨地方當局承認共產黨的合法地位和言論行動的自由；釋放政治犯；解散鏟共團；重新組織抗日武裝；紅軍游擊隊全部集中，組成獨立抗日部隊；保證游擊隊的給養；保護游擊區群眾的利益等。

隨后，贛粵邊特委召開干部大會，進行了討論，取得了比較一致的認識，決定將贛粵邊紅軍游擊隊改為抗日義勇軍。

8月8日，中共贛粵邊特委和贛粵邊抗日義勇軍，正式發表了《停止內戰，聯合抗日》的宣言，表示愿意和國民黨地方政府進行有關合作抗日的談判。

此外，為了給談判制造有利條件，贛粵邊特委還發表了《告贛南民眾書》，號召游擊區的群眾，停止襲擊國民黨政府和部隊，團結起來共同抗日。

然而，對于贛粵邊特委發出的善意，那些堅持反共的國民黨地方當局和軍隊卻沒有回應，反而大造謠言，說紅軍游擊隊要“歸順”他們，還要求紅軍游擊隊負責人“自首”，并帶著隊伍下山“改編”為國民黨軍。

對此，陳毅非常憤怒，斥責國民黨地方當局違反兩黨合作的精神，破壞抗日民族統一戰線，并提出了“只有承認共產黨和抗日義勇軍的合法地位，才能進行談判”的正義要求。

8月22日，國共雙方達成協議，國民政府軍事委員會正式宣布紅軍改編為國民革命軍第八路軍，后又改稱第18集團軍，任命朱德為總指揮，彭德懷為副總指揮。

很快，在朱德和彭德懷的率領下，八路軍各部相繼挺進華北抗日前線。

然而，陳毅等人在南方領導的游擊隊卻遲遲沒有改編。對此，陳毅等人非常著急。后來，陳毅等人還多次冒著風險，與國民黨當局進行了談判。

在談判中，陳毅沒有感覺到國民黨當局的誠意，談判進展的非常緩慢。

9月，得知博古和葉劍英等人在南京八路軍辦事處與國民黨就國共合作抗日問題繼續談判時，項英致電博古，請他將這里的情況，匯報給中共中央。

事實上，中共中央雖然沒有和陳毅、項英等人取得聯系，但也關心著在南方堅持游擊斗爭的同志們，早已與國民黨當局交涉過將他們改編為國民革命軍陸軍新編第四軍，也就是新四軍的問題，只不過因為無法找到一個合適的軍長，而沒有取得一致意見。

9月28日，蔣介石決定將葉挺任命為新四軍軍長，對此，共產黨表示同意。

10月，中共中央派人找到陳毅和項英，傳達了最新指示。

10月12日，國民政府軍事委員會正式頒布了國民革命軍陸軍新編第四軍的番號，新四軍成立。

11月，項英來到延安，與葉挺就新四軍的組建問題，進行了協商。

12月14日，為了加強對新四軍的領導，中共中央決定成立中共中央革命軍事委員會新四軍分會，由中共中央東南分局書記項英兼任軍分會書記，陳毅擔任副書記。

在此期間，陳毅為新四軍的建設四處奔走，解決游擊隊的內部問題，以及與國民黨當局的合作問題。

在奔走中，陳毅經過調查，發現不少人對于國民黨合作抗日很不理解，認為這是在向國民黨投降，為蔣介石消滅游擊隊幫忙，不能接受改編。

當時，一些激進的人還懷疑陳毅可能不是黨代表，而是“叛徒”，甚至作出了把陳毅送到省委進行處理的決定。

那時候，被綁起來的陳毅，在聽到省委研究對他的處理時，大聲說：“不能殺，殺掉我，你們要犯大錯誤。”

一些參加公審的人被說服后，陳毅這才得到了先“關押幾天，看看山下敵人的動靜再作處理”的結果。

后來，看到交通員帶回來的通訊處證明陳毅是黨代表的公函和中共中央委員會告全黨同志書，陳毅才被松了綁。

陳毅在回到南昌后，還聽到了與那些反對合作抗日的同志截然相反的言論。

當聽說有的同志以為國共合作就是“國共一家”，還提出要與國民黨“合作到底”時，陳毅立即感覺到這是另一個極端。

對此，陳毅提醒道：“我們不能麻痹，搞不好，‘合作’就會變成‘活捉’”

陳毅之所以這樣說，是給予他在過去與國民黨打交道的經驗。在第一次國共合作的時候，共產黨便在國民黨反動派的突然變臉之下，吃了大虧，犧牲了許多好同志。

那些流血犧牲的同志們，以自己的熱血提出了警告：與國民黨的合作，絕對不能“國共一家”。因此，與國民黨“合作到底”實在是一種極難實現的理想狀態。

想到這些，陳毅說：“不能提‘合作到底’，只能提‘長期合作’。3年5年是‘長期’，3個月5個月也叫‘長期’。我們只有這樣才能爭取主動。”

緊接著，陳毅又說：“合作是為了集中力量打倒當前主要的敵人。現在民族矛盾就是主要的，但階級矛盾依然存在。合作抗日是有條件的，我們必須壯大自己的力量。如果沒有力量，就無所謂合作。”

事實證明，陳毅的擔憂不無道理，皖南事變中，新四軍便在國民黨反動派的屠刀下，再次流血。