導讀

激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌是最常見的亞型，約占所有乳腺癌病例的80%1。內分泌治療是HR+/HER2-乳腺癌的主要治療手段，但耐藥問題亦是其面臨的一大難題，CDK4/6抑制劑的問世為解決這一難題提供了新的治療前景。目前，國內已獲批的CDK4/6抑制劑包括達爾西利、阿貝西利、瑞波西利、哌柏西利。其中，達爾西利是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1.1類創(chuàng)新藥，也是我國首個自主研發(fā)的新型高選擇性的CDK4/6抑制劑，兼顧療效與安全性，具有充實的中國循證醫(yī)學證據(jù)，是中國HR+/HER2-晚期乳腺癌治療中的優(yōu)選方案。本期【“艾”的例量，伴“妮”同行】欄目，青島大學附屬醫(yī)院乳腺中心宋玉華教授將分享一例HR+/HER2-乳腺癌診療病例，該患者在歷經兩次手術且單藥內分泌治療失敗后，接受阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療，但治療期間出現(xiàn)間質性肺炎及骨髓抑制等不良反應，后續(xù)改用達爾西利聯(lián)合氟維司群治療至今，患者間質性肺炎及骨髓抑制等不良反應明顯減少，且疾病處于長期獲益狀態(tài)。

病例介紹

患者女，61歲，右乳癌保乳術后近10年，局部復發(fā)右乳切除術后4年，胸壁復發(fā)3年余。

既往史、個人史、月經婚育史、家族史無特殊。

第一階段：原發(fā)灶的發(fā)現(xiàn)與處理

2015年9月，患者發(fā)現(xiàn)右乳腫物。

手術治療：2015年9月，患者因右惡性腫瘤行右乳腫塊擴大切除+腋窩淋巴結清掃術。

原發(fā)灶病理結果：（右）乳腺浸潤性導管癌（組織學II級），ER（++，10%）、PR（++，50%）、HER-2（1+）、Ki-67（20%），右前哨淋巴結內見癌轉移（1/3，宏轉移），右腋窩淋巴結內未見癌轉移（0/19）。

診斷：右乳惡性腫瘤（HR+/HER2-）伴腋窩淋巴結轉移

輔助治療：8周期EC-T方案化療，而后行25周期放療，先后接受托瑞米芬、阿那曲唑進行內分泌治療。

第二階段：右乳復發(fā)灶的處理

2021年1月，患者右乳腺癌復發(fā)。

手術治療：2021年1月，患者因右乳惡性腫瘤保乳術后復發(fā)行右乳癌單純切除術。

復發(fā)灶病理結果：（右）乳腺浸潤性導管癌（組織學II級）， ER（+++，90%），PR（++~+++，40%），HER2（0），CK5/6（-），Ki-67（約30%）。

診斷：右乳腺癌復發(fā)（HR+/HER2-）

輔助治療：6周期TP方案化療。

第三階段：胸壁結節(jié)的轉移與處理

2021年12月，患者發(fā)現(xiàn)胸壁結節(jié)。

胸壁結節(jié)病理結果：低分化腺癌，免疫組化ER（+，3%），PR（+~++，10%），HER2（0），Ki-67（+，約10%），考慮乳腺來源，未累及（上、下、內、外、基底）手術切緣。

診斷：右乳癌術后胸壁復發(fā)（HR+/HER2-）

Q1：患者先后接受托瑞米芬、阿那曲唑進行內分泌治療，但均因內分泌耐藥導致治療失敗，最終引發(fā)疾病進展，后續(xù)應如何選擇有效的治療方案？

宋玉華教授

對于內分泌治療耐藥的HR+/HER2-乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)帶來了新的治療希望。作為一種創(chuàng)新藥物，CDK4/6抑制劑可抑制CDK4和CDK6激酶的活性，從而抑制腫瘤細胞增殖2。同時，CDK4/6抑制劑還能抑制上游雌激素受體信號通路的表達，與內分泌治療產生協(xié)同增效的作用，延緩和逆轉內分泌耐藥2。多項研究證實，CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群治療內分泌治療失敗人群，可改善患者的無進展生存期，降低疾病進展或死亡風險2。CSCO乳腺癌指南推薦，對于芳香化酶抑制劑（AI）治療失敗的HR+乳腺癌患者，可選擇氟維司群與CDK4/6抑制劑的聯(lián)合治療方案。目前，國內已獲批上市的CDK4/6抑制劑包括達爾西利、阿貝西利、瑞波西利、哌柏西利。然而，2022年1月，達爾西利獲批上市不久，瑞波西利尚未在國內獲批，哌柏西利雖已在國內獲批上市但未被納入國家醫(yī)保目錄，僅阿貝西利已獲批且被納入醫(yī)保。因此，在本次病例中，醫(yī)生采用了阿貝西利聯(lián)合氟維司群的治療策略。

2022年1月，患者采用氟維司群聯(lián)合阿貝西利的方案。2023年3月，PET-CT檢查結果顯示，患者胸壁及腋窩內仍存在有腫瘤活性的組織；血常規(guī)結果提示，患者存在貧血以及骨髓抑制；肺部CT結果顯示，患者左肺下葉斑片影，考慮間質性肺炎改變，右肺慢性炎性病變，放射性肺炎可能性大；腫瘤標記物CA153 32 U/ml（正常值<28 U/ml ）；肝腎功能、凝血功能等指標無特殊。因患者出現(xiàn)間質性肺炎及骨髓抑制等不良反應，遂停用阿貝西利。

圖1 2023年3月，PET-CT檢查結果

圖2 2023年3月，患者肺部CT檢查結果

圖3 2023年3月，患者血常規(guī)檢查結果

Q2：患者因出現(xiàn)間質性肺炎及骨髓抑制等不良反應而停用阿貝西利，此后的治療方案該如何制定？

宋玉華教授

本次病例中，間質性肺炎的不良反應是導致該患者停藥的最大原因。值得注意的是，不同CDK4/6抑制劑的不良反應譜存在差異，某些導致停藥的AE在其他CDK4/6抑制劑中的不良反應報告中發(fā)生率可能更低，甚至從未被提及。因此，對于因AE停用CDK4/6抑制劑的患者，或可通過更換CDK4/6抑制劑更好地管理AE，從而改善患者的生活質量，增強治療的持續(xù)性與用藥依從性。目前，意大利藥品管理局（AIFA）已批準在CDK4/6抑制劑治療中出現(xiàn)不可接受毒性的患者，可換用另一種CDK4/6抑制劑3。在國內臨床可及的4種CDK4/6抑制劑中，阿貝西利導致的間質性肺炎在亞裔人群的比例較高（MonarchE研究），而達爾西利相關間質性肺炎尚未有相關報道。而且達爾西利引入哌啶結構，消除GSH trapping風險，避免潛在的肝臟毒性，使得達爾西利的肝臟安全性更優(yōu)，≥3級肝酶異常發(fā)生率較低，更適合需長期服藥的HR+晚期乳腺癌患者4,5。同時，一項中國多中心CDK4/6抑制劑觀察性橫斷面研究顯示，達爾西利的乏力、脫發(fā)、腹瀉等整體可感知的不良反應最低，安全性更易管理4。

此外，達爾西利的療效亦令人矚目。DAWNA?1研究表明，達爾西利聯(lián)合氟維司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌內分泌治療后進展的患者中展現(xiàn)出無進展生存（PFS）的顯著獲益（15.7個月vs 8.5個月），疾病進展或死亡風險降低了58%（HR 0.42，95%CI 0.31~0.58）5。2021年12月達爾西利憑借此研究的出色療效，在中國獲批上市，聯(lián)合氟維司群用于治療既往內分泌治療復發(fā)或進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。2023年6月基于DAWNA-2研究，NMPA批準達爾西利新適應癥，聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）用于HR+/HER2-的局部晚期或轉移性乳腺癌患者的初始治療。2024年，SABCS更新了無進展生存期(PFS)預設最終分析結果，與安慰劑組相比，INV評估達爾西利組的中位PFS顯著延長：33.4個月(95% Cl：29.6-39.0) vs 19.3個月(95% Cl：16.5-22.5)；HR=0.56；95% CI：0.44-0.72；單側p<0.0001，達爾西利聯(lián)合方案PFS獲得持續(xù)獲益6。而且，達爾西利已被納入國家醫(yī)保目錄，不限治療線數(shù)、不限絕經狀態(tài)，不限聯(lián)合方案，全面覆蓋HR+HER2-晚期乳腺癌患者，藥物可及性強，可以全面減輕患者經濟負擔。

因此，本例患者在阿貝西利治療出現(xiàn)間質性肺炎及骨髓抑制等不良反應后，改用達爾西利聯(lián)合氟維司群的治療方案。

2023年3月，患者改用氟維司群+達爾西利方案，治療獲益持續(xù)至今已超2年時間。改用達爾西利治療12月、21個月后，乳腺超聲均示，患者的胸壁、腋窩淋巴結等部位長期處于穩(wěn)定狀態(tài)且未出現(xiàn)新發(fā)病灶。安全性方面，患者再未出現(xiàn)肺部不良反應，且肺部炎癥斑片影好轉，骨髓抑制方面同樣表現(xiàn)逐漸好轉，且未出現(xiàn)新的不良反應，全面證明了達爾西利聯(lián)合氟維司群的持久療效和良好的安全性。

圖4 達爾西利治療前后乳腺超聲結果

圖5 達爾西利治療前后肺部CT結果

圖6 達爾西利治療前后血常規(guī)結果

小結

該例HR+/HER2-乳腺癌患者先后歷經兩次手術，發(fā)生乳腺癌胸壁轉移后接受阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療。治療14個月后，患者因間質性肺炎的發(fā)生改用達爾西利聯(lián)合氟維司群治療方案，治療持續(xù)至今已超2年時間。在達爾西利治療期間，患者的耐受性良好，生活質量明顯改善，疾病得到了有效控制，進一步證明了達爾西利聯(lián)合氟維司群的持久療效和良好的安全性。當前，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌的標準治療，其中，達爾西利憑借其療效優(yōu)異、安全性良好和中國循證確切的優(yōu)勢，為中國HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來了更具價值的治療選擇。我們也期待達爾西利能夠助力更多的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者跨越生命的瓶頸，邁向更長久、更高質量的生活旅程；更期待達爾西利為未來科研進步、原研創(chuàng)新賦予更多的應用空間，能夠為臨床醫(yī)生提供更優(yōu)的治療選擇。

專家簡介

宋玉華 教授

• 醫(yī)學博士 主任醫(yī)師 碩士生導師

• 青島大學實體腫瘤及臨床轉化研究院 副院長

• 青島大學附屬醫(yī)院乳腺中心副主任 乳腺腫瘤科主任

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會乳腺疾病專業(yè)委員會常務委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專業(yè)委員會委員

• 中國健康促進基金會乳腺疾病專家委員會常務委員

• 北京乳腺病防治學會青年委員會副主任委員

• 山東省抗癌協(xié)會乳腺腫瘤專業(yè)委員會青年委員會副主任委員

• 山東省抗癌協(xié)會乳腺腫瘤專業(yè)委員會常務委員

• 山東省抗癌協(xié)會腫瘤靶向專業(yè)委員會常務委員

• 青島市抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員

參考資料：

1. Jerzak KJ, et al. Curr Oncol. 2023 Jun 2;30(6):5425-5447.

2. 國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會, 中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會. 中華腫瘤雜志, 2023, 45(12): 1003-1017.

3. Zagami P, et al. Breast. 2025 Feb;79:103875.

4. Xu B, etal. 2022 ESMO LBA:16.

5. Xu B, et al. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909.

6. Xu B, et al.2024 SABCS, PS2-01.

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