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蘆康沙妥珠單抗在EGFR NSCLC療效究竟如何？

撰文 | 小隱

審核專家|張力教授、方文峰教授

靶向滋養層細胞表面抗原2（TROP2）的抗體偶聯藥物（ADC）是一類具有廣闊前景的抗腫瘤藥物，已在多種惡性腫瘤中展現出顯著療效。然而，在肺癌領域，既往兩項針對未經選擇的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者開展的TROP2 ADC III期臨床試驗均未達到預期終點。

近期，探索新型TROP2 ADC藥物蘆康沙妥珠單抗在經治晚期NSCLC患者（無論是否存在EGFR突變）中療效與安全性的I/II期KL264-01研究和II期SKB264-II-08研究結果[1]文章發表于

Nature Medicine

研究結果亮點搶先看！

• KL264-01研究3A隊列顯示，總體客觀緩解率（ORR）達40%（95%CI：25-56%），中位無進展生存期（PFS）為6.2個月（95%CI：5.3-11.3）。值得注意的是，EGFR突變亞組療效更為突出，ORR達55%，中位PFS延長至11.1個月。

• 這一發現在SKB264-II-08研究Part1中得到驗證：蘆康沙妥珠單抗組的ORR為34%（95%CI：23-47%），中位PFS達9.3個月（95%CI：7.6-11.4）。

圖1 兩項研究發表于

Nature Medicine

破局之道：從耐藥機制破解到靶點選擇創新

肺癌作為全球癌癥相關死亡的首要原因，其中NSCLC占比高達80%-85%[2]。臨床數據顯示，超過半數患者確診時已處于晚期階段。盡管目前標準一線治療方案包括鉑類化療、免疫檢查點抑制劑、針對特定基因突變的靶向治療，但絕大多數患者終將面臨耐藥問題。

中山大學腫瘤防治中心張力教授、方文峰教授團隊針對這一難題，聚焦TROP2靶點開展創新研究。TROP2因其廣泛的腫瘤表達特性和高效內化率，成為理想的ADC藥物靶點，同時蘆康沙妥珠單抗在臨床前研究中展現出卓越的抗腫瘤活性和良好的安全性特征。

基于此，研究團隊設計了兩項關鍵臨床試驗，兩項研究均采用每兩周5mg/kg的給藥方案，中位隨訪時間分別達26.0個月和12.7個月：

• I/II期KL264-01研究：隊列3A納入43例晚期NSCLC患者（EGFR突變：51%；EGFR野生型：49%）。EGFR突變患者均接受過至少一種EGFR TKI治療（圖2a）。

• II期SKB264-II-08研究：納入64例EGFR突變晚期NSCLC患者（隊列1：32例對EGFR TKI和鉑類化療耐藥的患者；隊列2：32例對EGFR TKI耐藥但未接受過化療的患者）（圖2b）。

圖2 患者入組流程圖；KL264-01隊列3A（a） 、SKB264-II-08隊列1、2（b）

值得注意的是，這項國際多中心研究覆蓋了亞洲及歐美人群。張力教授表示，雖然亞洲人群EGFR突變率（約50%）顯著高于歐美人群（約15%），但突變陽性患者對治療的響應率在不同人種間無顯著差異。在關鍵療效指標ORR和PFS方面，歐美與亞洲患者的表現基本相當，僅安全性方面歐美患者耐受性略優。這一發現證實了EGFR突變狀態而非人種因素是療效的核心預測指標，為全球范圍內的精準治療策略提供了重要依據。

蘆康沙妥珠單抗治療EGFR突變NSCLC：療效顯著且安全性可控

兩項研究共同揭示了蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變NSCLC患者中的顯著療效與可控的安全性。

• KL264-01研究結果顯示，總體ORR達40%，中位PFS為6.2個月，優于國際同類TROP2 ADC藥物的歷史數據（ORR約20%）。進一步分析發現，EGFR突變亞組患者展現出更優異的療效，ORR高達55%，中位PFS延長至11.1個月，而野生型患者ORR為20%左右，PFS與國際同類藥物相當。

• SKB264-II-08研究則是進一步擴大樣本量，證實了ORR穩定在40%左右，中位PFS達9.3個月，再次驗證了EGFR突變患者對TROP2 ADC的特異性響應優勢。

安全性分析基于KL264-01研究的43例和SKB264-II-08研究的64例患者的數據集，顯示每兩周一次給予5mg/kg劑量的蘆康沙妥珠單抗總體上具有良好的耐受性。幾乎所有患者都報告了任何級別的治療相關不良事件（TRAEs），71%的患者出現了≥3級TRAEs。

血液學毒性是最常見的副作用，但多數情況下通過適當的治療可以迅速緩解。方文峰教授指出：“蘆康沙妥珠單抗表現出與其他TROP2 ADC相似的毒性譜，主要以血液學毒性為主，包括中性粒細胞減少、貧血和血小板減少。得益于成熟的血液學毒性管理經驗，通過預防性升白治療、血小板輸注等支持措施，可以使患者安全完成治療周期。”

此外，非血液學毒性如腹瀉、輸注相關反應和間質性肺病的發生率較低且程度輕微，臨床管理也較為容易。因此，盡管存在一定的副作用，但通過有效的管理和支持措施，蘆康沙妥珠單抗能夠為EGFR突變NSCLC患者提供一種新的有效治療選擇。

表1 任一隊列中發生率≥10%的TRAEs

TROP2表達與EGFR突變：蘆康沙妥珠單抗療效的關鍵生物標志物及機制探索

TROP2表達與蘆康沙妥珠單抗臨療效的相關性

為探索蘆康沙妥珠單抗的潛在預測性生物標志物，研究團隊通過免疫組化（IHC）檢測了兩項研究隊列中的92例患者基線腫瘤組織的TROP2表達水平。結果顯示：45%患者為TROP2高表達，55%為低表達，僅1例呈陰性。值得注意的是，EGFR野生型與突變型患者的TROP2高表達比例無顯著差異（P=0.858），定量分析也證實兩者TROP2表達水平相當（P=0.459）。

預設亞組分析發現，盡管TROP2高/低表達組ORR相似，但高表達組PFS呈現延長趨勢。合并分析顯示，高表達組中位PFS顯著優于低表達組，提示雖然低TROP2表達足以引發腫瘤反應，但H-score＞200的高表達可能與更持久的療效相關，這一發現尚需大樣本研究驗證。

EGFR突變增強蘆康沙妥珠單抗內吞活性機制

除抗原表達水平外，ADC的抗腫瘤活性還取決于其有效載荷通過細胞攝取和溶酶體降解的釋放效率。為闡明EGFR突變型NSCLC療效更優的機制，研究團隊構建了過表達TROP2及EGFR野生型/突變型（19del/L858R）的肺癌細胞模型。通過檢測發現，EGFR突變細胞的藥物內吞率顯著高于野生型細胞。

類器官實驗也進一步證實，蘆康沙妥珠單抗對EGFR突變類器官的半數抑制濃度顯著低于野生型（P=0.0045），劑量-存活曲線下面積也更優。這些體外實驗結果與KL264-01和SKB264-II-08研究的臨床數據相互印證，共同支持EGFR突變可作為蘆康沙妥珠單抗單藥治療肺癌療效的預測指標。

“這一發現揭示了EGFR與TROP2的共進化機制——EGFR信號通路的持續激活通過上調TROP2表達實現促癌效應，而TROP2高內吞特性恰為ADC藥物創造了精準打擊的生物學基礎。”方文峰教授總結道。

展望肺癌治療新突破：蘆康沙妥珠單抗臨床研究進展與未來展望

SKB264-II-08研究Part1數據進一步證實了蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變NSCLC患者中的顯著療效。據張力教授介紹，該研究分為兩部分：已完成的Part1為I/II期單臂研究，而正在進行的Part2作為全球首個針對EGFR突變患者二線治療的隨機對照研究，將與多西紫杉醇進行頭對頭比較，其研究成果已入選今年ASCO大會口頭報告。同時，SKB264-II-09研究正在評估蘆康沙妥珠單抗對比培美曲塞聯合卡鉑在EGFR突變患者中的療效，相關數據即將公布。

此外，方文峰教授強調，蘆康沙妥珠單抗作為TROP2 ADC藥物，選擇EGFR突變亞型作為突破口，在中國率先獲得了適應證批準。基于這一成功的開端，研究團隊正積極向前推進兩項關鍵注冊研究：其中一項是與含鉑化療進行頭對頭比較的二線治療研究，該研究已完成國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）的上市申請，預計將在今年下半年獲得批準；另一項則是與奧希替尼聯合應用于一線治療的III期研究，目前已完成80%的患者入組，預計在6-7個月內完成全部招募工作。值得一提的是，默沙東公司計劃將這項由中國研究者發起的研究擴展為全球多中心臨床試驗，以進一步驗證其在全球范圍內的療效。

對于野生型NSCLC患者，蘆康沙妥珠單抗與PD-1抑制劑的聯合使用在一線治療中的中位PFS已達到13-15個月。基于這些令人鼓舞的數據，研究團隊已經啟動了多項全球III期研究，包括在PD-L1高表達人群中與帕博利珠單抗進行直接對比，以及在PD-L1陰性人群中與含鉑化療加帕博利珠單抗組合的療效對比。此外，有關蘆康沙妥珠單抗在圍手術期治療中的應用也在積極探索之中，有望為早期肺癌患者提供新的治療選項。

關于ADC藥物的未來發展，張力教授認為這標志著化療領域的一次重大飛躍。這類藥物的應用場景正在全方位擴展：在攜帶驅動基因突變的患者中，ADC藥物正與靶向治療聯合使用；而在驅動基因陰性的患者中，則與免疫療法結合。此外，ADC藥物的應用范圍也在逐漸擴大至輔助治療和新輔助治療領域。

方文峰教授進一步補充，ADC藥物的核心優勢在于其能夠實現對傳統化療的精準替代，通過更加精確地作用于癌細胞來減少對正常組織的損害。展望未來，ADC藥物有望與新一代免疫治療或靶向藥物聯合使用，從而開創腫瘤治療的新格局。兩位專家一致認同，ADC藥物代表著抗腫瘤治療的一個重要發展方向，它們將持續為更多的患者帶來顯著的臨床效益。這一進步不僅提升了治療效果，也為個性化醫療的發展提供了強有力的支持。

參考文獻：

[1] Zhao, S., Cheng, Y., Wang, Q. et al. Sacituzumab tirumotecan in advanced non-small-cell lung cancer with or without EGFR mutations: phase 1/2 and phase 2 trials. Nat Med (2025).

[2] Fong, K. M. et al. The International Association for the Study of Lung Cancer staging project for lung cancer: proposals for the revision of the M descriptors in the forthcoming ninth edition of the TNM classification for lung cancer. J. Thorac. Oncol. 19, 786–802 (2024).

專家簡介

張力教授

• 中山大學腫瘤防治中心內科二級教授、博導、肺癌首席專家

• 國家杰出醫師（國家醫學高層次人才）

• 國家重點研發計劃“肺癌精準醫學研究” 項目首席科學家

• 國家衛健委能力建設與繼續教育中心腫瘤專家委員會肺癌組組長

• 中國抗癌協會（CACA）理事

• 中國抗癌協會（CACA）腫瘤藥物臨床研究專業委員會候任主任委員

• 中國抗癌協會（CACA）小細胞肺癌專業委員會副主任委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫治療專家委員會主任委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌專家委員會副主任委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤支持與康復治療專家委員會副主任委員

• 廣東省特支計劃杰出人才（南粵百杰）、廣東省醫學領軍人才

• 廣東省醫學會《臨床研究學分會》主任委員、廣東省臨床醫學會《精準醫學分會》主任委員

• 第22屆吳階平-保羅?楊森醫學藥學獎（吳-楊獎）獲得者

• 在國際著名雜志如《柳葉刀》、《JAMA》、《Nature Medicine》、《柳葉刀-腫瘤學》、《柳葉刀-呼吸醫學》、《JCO》、《Cancer Cell》、《JAMA Oncology》、《腫瘤學年鑒》等雜志發表SCI論著400余篇。

專家簡介

方文峰 教授

• 主任醫師，肺癌主診教授，博士研究生導師

• 曾赴美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）、美國伊利諾伊大學芝加哥分校進修學習

• “國家特支計劃高層次青年人才”

• “廣東省特支計劃百千萬工程青年拔尖人才”

• “廣東省杰出青年醫學人才”

• “廣州市珠江科技新星”

• CSCO非小細胞肺癌專業委員會委員

• CSCO鼻咽癌專業委員會委員

• 中國抗癌協會非小細胞肺癌專委會常委

• 廣東省抗癌協會鼻咽癌專業青年委員會副主任委員

• 廣東省醫學會精準醫學與分子診斷專業委員會副主任委員

• 廣東省臨床醫學會真實世界臨床研究專業委員會副主任委員

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本文來源：醫學界腫瘤前沿

責任編輯：Sheep

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