2025年2月20日，《科學》（Science）雜志發表了我校韓文元教授團隊牽頭完成的題為“Base-modified nucleotides mediate immune signaling in bacteria”的研究成果。該團隊發現了一種以堿基修飾核苷酸為第二信使的細菌抗噬菌體免疫信號通路，稱之為“孔明系統”（Kongming），該機制通過“借用”噬菌體自身成分激活免疫反應，為理解微生物間的生存博弈開辟了新視角。

免疫信號傳遞領域的重大突破

生物體內的信號傳遞如同精密的通信網絡，而環（寡聚）核苷酸分子長期被認為是關鍵的“信號兵”。自1950年代發現環狀核苷酸（如cAMP、cGMP）以來，科學家已解析了其在代謝調節、免疫應答中的核心作用，相關研究多次獲得諾貝爾獎。近年研究更發現，細菌利用環狀核苷酸抵御噬菌體（感染細菌的病毒）的機制與人類免疫系統存在進化關聯。

本研究發現的“孔明系統”，通過獨特的堿基修飾合成非典型核苷酸（non-canonical nucleotides）作為第二信使，突破了這一經典理論體系。

"草船借箭"式的防御智慧

研究團隊通過基因分析，鎖定了一個三基因操縱子，將其命名為“孔明系統”。該系統編碼腺苷脫氨酶（KomA）、HAM1樣非典型嘌呤NTP焦磷酸酶（KomB）和含SIR2樣結構域的蛋白（KomC）。

當噬菌體入侵時，其攜帶的脫氧核苷酸激酶（DNK）意外成為激活細菌免疫的“開關”：KomA“挾持”DNK，將核苷酸（dAMP）轉化為特殊信號分子dITP。這種分子能激活KomC蛋白分解細胞內的必需物質NAD?，導致噬菌體因“能源枯竭”無法復制。令人稱奇的是，該系統巧妙利用入侵者編碼的酶完成防御，正如三國時期諸葛亮“草船借箭”的智謀，因此被命名為“孔明系統”。

圖1. 孔明信號通路的免疫機制（左側）和噬菌體的免疫逃逸機制（右側）

面對細菌的“絕地反擊”，噬菌體也進化出對抗策略。以T5噬菌體為例，其分泌的Dmp酶可精準降解“孔明系統”的啟動原料dAMP，使免疫信號無法傳遞。這種“矛與盾”的較量揭示了微生物世界生存競爭的全新維度——核苷酸代謝戰。

突破局限前景可期

研究顯示，“孔明系統”廣泛存在于各類細菌中，其模塊化結構（核心KomB-KomC搭配可變KomA）提示自然界可能存在更多未知的核苷酸信號系統。

本研究首次揭示了非典型核苷酸作為細菌免疫信號分子發揮功能，突破了免疫信號通路的經典體系，不僅開創了非典型核苷酸信號傳導這一全新研究領域，更為后續跨物種研究非典型核苷酸的生理功能提供了創新性的研究范式。

其特異性識別dITP的特性更具備醫學應用潛力：未來或可開發便攜式核苷酸檢測工具，助力遺傳代謝病（如ADA缺乏癥）診斷及抗癌藥物療效監測，突破現有檢測技術依賴大型儀器的局限。

韓文元團隊博士研究生曾志鋒、碩士研究生胡澤予、饒繼凱和哥本哈根大學博士研究生趙瑞亮（碩士畢業于韓文元團隊）為本論文共同第一作者。農業微生物資源發掘與利用全國重點實驗室、湖北洪山實驗室、我校生命科學技術學院韓文元教授和哥本哈根大學助理教授Rafael Pinilla-Redondo為該論文共同通訊作者。劉艷楸、劉順航、馮浩、陳玉、陳諾和哥本哈根大學博士生Mario Rodríguez Mestre參與部分研究工作。華中農業大學彭東海教授、鄭金水教授、何歡博士、山東大學佘群新教授和新加坡國立大學駱敏教授參與合作研究。

原文鏈接：https://doi.org/10.1126/science.ads6055

本期編輯：左腦