慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）是常見的鼻黏膜慢性炎性疾病，臨床表現(xiàn)為鼻塞、嗅覺減退、面部疼痛和流涕等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，臨床治療CRSwNP的常用方式仍以糖皮質(zhì)激素為核心的藥物結(jié)合功能性內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)的綜合治療為主。雖然部分患者實(shí)現(xiàn)了治愈或控制，但仍有至少20%的患者需再次手術(shù)，且隨訪時(shí)間越長(zhǎng)，復(fù)發(fā)和再手術(shù)的患者比例越高。

生物制劑治療的出現(xiàn)，為CRSwNP的治療提供了新的選擇，如靶向IL-4Ra的單克隆抗體（度普利尤單抗）、靶向IL-5的單克隆抗體（美泊利珠單抗）和靶向IgE的單克隆抗體（奧馬珠單抗）等藥物，已獲得多個(gè)國家和地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)作為嚴(yán)重、不受控制CRSwNP成人患者的附加療法，在臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中顯示出明顯的臨床獲益。盡管如此，目前的生物制劑大多需要2~4周給藥一次，這對(duì)患者的治療依從性提出了挑戰(zhàn)，開發(fā)新的靶點(diǎn)或延長(zhǎng)給藥頻率是未來研究的熱點(diǎn)方向。

近日，ANCHOR-1試驗(yàn)/ANCHOR-2試驗(yàn)和WAYPOINT試驗(yàn)分別登上《柳葉刀》（The Lancet）和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM） 。ANCHOR-1試驗(yàn)/ANCHOR-2試驗(yàn)和WAYPOINT試驗(yàn)分別表明，靶向IL-5的超長(zhǎng)效生物制劑depemokimab（僅需半年用藥一次），以及靶向TSLP的單克隆抗體tezepelumab（每4周一次），均可有效縮小鼻息肉并改善鼻塞等癥狀，還能夠減少使用糖皮質(zhì)激素、降低手術(shù)的可能，安全性可控。

ANCHOR-1試驗(yàn)/ANCHOR-2試驗(yàn)

IL-5可調(diào)節(jié)組織纖維化過程，影響鼻息肉的形成和發(fā)展，在CRSwNP患者的鼻竇黏膜中，IL-5的表達(dá)水平明顯升高。ANCHOR-1試驗(yàn)/ANCHOR-2試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)估100 mg的depemokimab作為CRSwNP患者標(biāo)準(zhǔn)治療的附加療法的有效性和安全性。

截圖來源：The Lancet

ANCHOR-1試驗(yàn)/ANCHOR-2試驗(yàn)分別于2022年4月18日至2023年8月7日、2022年4月18日至2023年7月11日開展。兩項(xiàng)試驗(yàn)均為雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、重復(fù)、隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)，納入全球16個(gè)國家和地區(qū)嚴(yán)重不受控制CRSwNP成人患者528例。所有患者均符合以下要求：1）病情控制不佳[內(nèi)窺鏡下鼻息肉評(píng)分≥5分 （總分8分，分?jǐn)?shù)越低，鼻息肉越小） ]；2）嚴(yán)重CRSwNP相關(guān)癥狀，即滿足下列任意一項(xiàng)情況：①過去2年內(nèi)，在任何時(shí)間內(nèi)曾接受過3天及以上的糖皮質(zhì)激素治療（或存在系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療禁忌證和/或不耐受）；②既往接受過CRSwNP相關(guān)手術(shù)（涉及鼻腔切開和組織切除的任何手術(shù)，如息肉切除術(shù)或內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)）。

研究人員將患者以1：1的比例隨機(jī)分配接受標(biāo)準(zhǔn)治療（272例）和depemokimab+標(biāo)準(zhǔn)治療（256例），每26周（半年）用藥一次，患者僅能參加其中一項(xiàng)試驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)治療包括使用鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素、生理鹽水沖鼻、偶爾系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素和使用抗生素。

兩項(xiàng)研究的共同終點(diǎn)為內(nèi)窺鏡下鼻息肉評(píng)分和鼻塞（言語反應(yīng)量表）評(píng)分 （總分0~3分，分?jǐn)?shù)越低，鼻塞情況越輕） ，研究結(jié)果顯示：

• 鼻息肉評(píng)分：兩項(xiàng)研究中，depemokimab均顯著改善了患者基線至治療第52周時(shí)的評(píng)分。在ANCHOR-1研究和ANCHOR-2研究中，相較于標(biāo)準(zhǔn)治療組，depemokimab+標(biāo)準(zhǔn)治療組內(nèi)窺鏡下鼻息肉評(píng)分分別多降低了0.7分（P＜0.001）和0.6分（P=0.004）；

• 鼻塞評(píng)分：兩項(xiàng)研究中，depemokimab均顯著改善了患者治療第49~52周時(shí)的評(píng)分。在ANCHOR-1研究和ANCHOR-2研究中，相較于標(biāo)準(zhǔn)治療組，depemokimab+標(biāo)準(zhǔn)治療組鼻塞評(píng)分分別多降低了0.23分（P=0.047）和0.25分（P=0.025）；

綜合兩項(xiàng)研究接受標(biāo)準(zhǔn)治療和depemokimab治療的患者情況后發(fā)現(xiàn)：

• 相比于標(biāo)準(zhǔn)治療組，depemokimab+標(biāo)準(zhǔn)治療組鼻息肉評(píng)分和鼻塞評(píng)分仍分別顯著降低了0.7分（P＜0.001）和0.24分（P=0.003）。綜合兩項(xiàng)研究后的其他亞組分析中也觀察到了類似的結(jié)果。

• 患者生活質(zhì)量方面[鼻腔鼻竇結(jié)局測(cè)試22（SNOT-22）量表（總分0~110分，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越差）]，兩組生活質(zhì)量均有所改善，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療組，depemokimab+標(biāo)準(zhǔn)治療組SNOT-22評(píng)分多降低了8.1分（P=0.007）；

• 使用1個(gè)療程以上的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素用藥或疾病調(diào)節(jié)用藥患者比例方面，標(biāo)準(zhǔn)治療組和depemokimab+標(biāo)準(zhǔn)治療組分別為36%和26%，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療組，depemokimab+標(biāo)準(zhǔn)治療組患者比例更低（P=0.006）；

• 哮喘控制（ACQ-5）評(píng)分（總分0~6分，分?jǐn)?shù)越高，哮喘控制越差）方面，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療組，depemokimab+標(biāo)準(zhǔn)治療組評(píng)分多降低0.75分（P=0.004）。

安全性方面，兩組治療期間和治療后的不良事件發(fā)生率相似（79% vs. 75%），表明使用depemokimab，患者耐受性較好。

《柳葉刀》發(fā)表的同期社論指出，未來應(yīng)關(guān)注哪些生物標(biāo)志物可用于識(shí)別對(duì)生物制劑獲益更大的患者，以及解決部分患者反映的注射部位不適的問題。盡管CRSwNP的生物制劑用藥仍處于初步發(fā)展階段，但其在臨床應(yīng)用中具有廣闊前景，類似于ANCHOR-1試驗(yàn)/ANCHOR-2試驗(yàn)這樣的研究推動(dòng)了CRSwNP治療進(jìn)展，為慢性鼻竇炎患者帶來了治療的希望。

WAYPOINT試驗(yàn)

在CRSwNP的發(fā)病過程中，TSLP也被認(rèn)為是誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一。靶向TSLP的治療可以阻斷CRSwNP發(fā)病過程的上游炎癥信號(hào)。Tezepelumab是一種阻斷TSLP與受體復(fù)合物相互作用的人源化IgG2λ單克隆抗體，既往被用于哮喘和特發(fā)性蕁麻疹等過敏性疾病的治療。WAYPOIN試驗(yàn)主要評(píng)估tezepelumab在重度、不受控制的CRSwNP患者中的療效和安全性。

截圖來源：NEJM

WAYPOIN試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、平行組、雙盲、隨機(jī)對(duì)照3期研究，納入了全球10個(gè)國家和地區(qū)的112家醫(yī)學(xué)中心的CRSwNP患者408例。研究人員將患者以1：1的比例隨機(jī)分配接受210 mg、每4周一次的tezepelumab+標(biāo)準(zhǔn)治療（203例）或標(biāo)準(zhǔn)治療（205例，鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素）。

研究結(jié)果顯示，自首次治療后即可觀察到，tezepelumab+標(biāo)準(zhǔn)治療組鼻息肉評(píng)分（第4周）和鼻塞評(píng)分（第2周）均顯著改善，且這種改善持續(xù)至治療第52周。治療第52周時(shí)，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療組，tezepelumab+標(biāo)準(zhǔn)治療組鼻息肉評(píng)分（最大降幅2.07分，P＜0.001）和鼻塞評(píng)分（最大降幅1.03分，P＜0.001）均較基線變化更為明顯。在預(yù)先設(shè)定的亞組中，研究人員也觀察到類似的改善。

▲標(biāo)準(zhǔn)治療組（藍(lán)色）和tezepelumab治療組（橙色）的鼻息肉評(píng)分（圖A）和鼻塞評(píng)分（圖B）治療期間較基線變化情況（圖片來源：參考文獻(xiàn)[2]）

次要結(jié)局方面，tezepelumab+標(biāo)準(zhǔn)治療組療效也優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組：

• 嗅覺喪失評(píng)分（總分0~3分，分?jǐn)?shù)越高，嗅覺喪失越嚴(yán)重）：相比于標(biāo)準(zhǔn)治療組，tezepelumab+標(biāo)準(zhǔn)治療組多降低了1分（P＜0.001）；

• SNOT-22評(píng)分：相比于標(biāo)準(zhǔn)治療組，tezepelumab+標(biāo)準(zhǔn)治療組多降低了27.26分（P＜0.001）；

• 鼻竇CT（Lund-Mackay）評(píng)分（總分0~24分，分?jǐn)?shù)越高，病情越嚴(yán)重）：相比于標(biāo)準(zhǔn)治療組，tezepelumab+標(biāo)準(zhǔn)治療組多降低了5.72分（P＜0.001）；

• 總癥狀評(píng)分（總分0~24分，分?jǐn)?shù)越高，病情越嚴(yán)重）：相比于標(biāo)準(zhǔn)治療組，tezepelumab+標(biāo)準(zhǔn)治療組多降低了6.89分（P＜0.001）；

• 需接受鼻息肉手術(shù)和全身糖皮質(zhì)激素治療的患者比例：tezepelumab+標(biāo)準(zhǔn)治療組需接受鼻息肉手術(shù)（0.5% vs. 22.1%，P＜0.001）和全身糖皮質(zhì)激素治療（5.2% vs. 18.3%，P＜0.001）的患者比例顯著低于標(biāo)準(zhǔn)治療組。

安全性方面，tezepelumab+標(biāo)準(zhǔn)治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組分別有78.3%和77.1%的患者在治療期間出現(xiàn)不良事件，主要為鼻咽炎、上呼吸道感染等，其中標(biāo)準(zhǔn)治療組慢性鼻竇炎伴鼻息肉（22.9% vs. 5.4%）和哮喘加重（5.9% vs. 0.5%）的發(fā)生率高于tezepelumab+標(biāo)準(zhǔn)治療組。

小結(jié)

從ANCHOR-1試驗(yàn)/ANCHOR-2試驗(yàn)和WAYPOINT試驗(yàn)結(jié)果來看，無論是靶向IL-5的超長(zhǎng)效生物制劑depemokimab，還是每4周一次的靶向TSLP的單克隆抗體tezepelumab，均在治療CRSwNP上表現(xiàn)出了良好的療效和安全性特征，有望為CRSwNP患者帶來更多新的治療選擇。

參考資料

[1] Philippe Gevaert, Martin Desrosiers, Marjolein Cornet, et al. Efficacy and safety of twice per year depemokimab in chronic rhinosinusitis with nasal polyps (ANCHOR-1 and ANCHOR-2): phase 3, randomised, double-blind, parallel trials. Published February 28, 2025. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00197-7

[2] Brian J. Lipworth, Joseph K. Han, Martin Desrosiers, et al. Published March 1, 2025. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2414482

[3] Sathish Paramasivana, Peter-John Wormald. Ultra-long-acting biological therapy for chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Published February 28, 2025. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00367-8

撰文 | 醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)

編輯 | 阿拉斯加寶

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