當(dāng)前，局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)治療。不過，新輔助放化療后近25%的食管癌腺癌和近50%的食管癌鱗癌患者可以達(dá)到病理完全緩解（pCR），30%~40%的患者會發(fā)生早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外，大約60%的患者術(shù)后可能出現(xiàn)并發(fā)癥，導(dǎo)致生活質(zhì)量降低。在此背景下，臨床對食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案提出了挑戰(zhàn)，即是否所有患者均可從中獲益？若用主動(dòng)監(jiān)測替代手術(shù)治療是否同樣對患者有益？

近日，《柳葉刀》子刊（The Lancet Oncology）發(fā)表SANO試驗(yàn)結(jié)果，表明新輔助放化療后達(dá)到臨床完全緩解（內(nèi)鏡、超聲或PET-CT檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤）的食管癌患者，2年內(nèi)采取主動(dòng)監(jiān)測策略的總生存率為74%，不劣于標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療（達(dá)到臨床緩解2周后行食管切除術(shù)）的療效（71%）。文章表示，為了進(jìn)一步明確主動(dòng)監(jiān)測的長期作用，還需延長隨訪時(shí)間持續(xù)觀察。

截圖來源：The Lancet Oncology

這項(xiàng)多中心、階梯設(shè)計(jì)、隨機(jī)分組、非劣效性3期試驗(yàn)，從12家荷蘭醫(yī)學(xué)中心納入局部晚期食管癌、新輔助放化療后達(dá)到臨床完全緩解的成人患者[新輔助放化療采取CROSS方案，即紫杉醇（50 mg/m2）聯(lián)合卡鉑（AUC 2 mg/ml/min），共5個(gè)治療周期，化療當(dāng)天給予放療（1.8 Gy，每周5次，共23次）]。

研究人員將患者以階梯設(shè)計(jì)試驗(yàn)（stepped-wedge）的方式進(jìn)行分組，如下圖所示。開始時(shí)，所有12家醫(yī)學(xué)中心都作為“手術(shù)治療組”，入組患者均接受手術(shù)治療（藍(lán)色），而后每間隔一段時(shí)間，將有2醫(yī)學(xué)中心換到“主動(dòng)監(jiān)測組”（紅色，患者不立即進(jìn)行手術(shù)，而是接受內(nèi)鏡、PET-CT等臨床檢測評估，除非存在局部復(fù)發(fā)且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移才接受手術(shù)），直到研究最后階段，所有醫(yī)院都作為“主動(dòng)監(jiān)測組”，對應(yīng)時(shí)間段的入組患者均接受主動(dòng)監(jiān)測。這在一定程度上模仿了真實(shí)情況下（非實(shí)驗(yàn)性）干預(yù)措施的實(shí)施過程。

▲階梯設(shè)計(jì)試驗(yàn)，A~F指代具體醫(yī)學(xué)中心，每個(gè)字母含有兩家醫(yī)學(xué)中心（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

274例達(dá)到臨床完全緩解的患者中，198例被分配至主動(dòng)監(jiān)測組，111例被分配至標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組。從患者達(dá)到臨床完全緩解時(shí)起算，整體中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月，其中主動(dòng)監(jiān)測組和標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組中位隨訪時(shí)間分別為34個(gè)月和50個(gè)月，總生存期（OS）分別為43個(gè)月和53個(gè)月。

主動(dòng)監(jiān)測組和標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組2年OS率分別為74%（95%CI：69%~78%）和71%（95%CI：62%~78%），相比于標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組，主動(dòng)監(jiān)測組2年OS率高出3%，兩組2年OS率差值的單側(cè)95%CI下限為7%，低于預(yù)設(shè)的15%，因此可認(rèn)為主動(dòng)監(jiān)測非劣效于標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。整個(gè)隨訪期內(nèi)，主動(dòng)監(jiān)測組和標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組分別有79例和50例患者死亡（HR=1.14，95%CI：0.74~1.78，P=0.55）。

▲主動(dòng)監(jiān)測組（紅色）和標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組（藍(lán)色）生存趨勢對比（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

主動(dòng)監(jiān)測組和標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組中位無病生存期（DFS）分別為35個(gè)月和49個(gè)月，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性（HR=1.25，95%CI：0.83~1.89，P=0.29）。

▲主動(dòng)監(jiān)測組（紅色）和標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組（藍(lán)色）無病生存期對比（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

基于相關(guān)量表分?jǐn)?shù)的患者生活質(zhì)量評估方面，研究發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)監(jiān)測組的參與者在完成新輔助放化療后的第6個(gè)月和第9個(gè)月生活質(zhì)量優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組，但從第12個(gè)月起，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。

主動(dòng)監(jiān)測組患者臨床結(jié)局方面，17%（33/198）的患者發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且未接受手術(shù)（其中22例新輔助放化療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，11例在更晚期發(fā)生轉(zhuǎn)移）、35%（69/198）的患者達(dá)到持續(xù)臨床完全緩解、48%（96/198）的患者出現(xiàn)局部孤立性復(fù)發(fā)、43.3%（86/198）患者計(jì)劃接受手術(shù)（其中83例患者在達(dá)到臨床完全緩解后最終因復(fù)發(fā)接受了食管切除術(shù)，中位間隔時(shí)間為5.9個(gè)月）。

文章表示，符合以下條件的患者似乎可從主動(dòng)監(jiān)測中獲益：1）達(dá)到持續(xù)臨床完全緩解的患者；2）隨訪期間，在進(jìn)行食管切除術(shù)前就發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。若假設(shè)新輔助放化療后6個(gè)月內(nèi)被主動(dòng)監(jiān)測到的轉(zhuǎn)移，在臨床診斷時(shí)就已經(jīng)是亞臨床狀態(tài)，那么接受主動(dòng)監(jiān)測且達(dá)到臨床完全緩解的198例患者中，近半數(shù)（91例）患者避免了無益的食管切除。

在接受食管切除術(shù)的患者中，主動(dòng)監(jiān)測組和標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組分別有82%（68/83）和84%（85/101）的患者至少發(fā)生了一次術(shù)后并發(fā)癥，兩組并發(fā)癥發(fā)生率類似；兩組分別有4%（3/83）和5%（5/105）患者手術(shù)后死亡。

總之，本次研究結(jié)果顯示，對于新輔助化療后達(dá)到臨床完全緩解的食管癌患者，在至少隨訪2年的時(shí)間內(nèi)，主動(dòng)監(jiān)測患者的生存情況非劣效于接受標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療的患者，且短期內(nèi)接受主動(dòng)監(jiān)測的患者生活質(zhì)量更高。

The Lancet Oncology發(fā)表的同期社論指出3點(diǎn)新的思考方向：

1）在新輔助治療中，F(xiàn)LOT（氟尿嘧啶、leucovorin、奧沙利鉑、多西他賽）已取代新輔助放化療方案成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，那么在新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中是否也能觀察到主動(dòng)監(jiān)測的益處？

2）在評估臨床緩解時(shí)，采用循環(huán)腫瘤DNA檢測等方式，能否提高檢測局部或遠(yuǎn)處腫瘤的準(zhǔn)確性？

3）強(qiáng)化新輔助放化療方案或輔助免疫治療方案，是否有望改善患者無病生存期？

社論表示，盡管目前并不適合向所有可手術(shù)的食管癌患者推薦主動(dòng)監(jiān)測方案，但對于部分手術(shù)耐受性較差的患者、接受了手術(shù)治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍較高的患者、以及那些強(qiáng)烈希望免除手術(shù)并愿意承受相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的患者，或可考慮將主動(dòng)監(jiān)測作為一種免于手術(shù)的選擇方式。

參考資料

[1] van der Wilk BJ, Eyck BM, Wijnhoven BPL, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by active surveillance versus standard surgery for oesophageal cancer (SANO trial): a multicentre, stepped-wedge, cluster-randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Mar 17:S1470-2045(25)00027-0. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00027-0.

[2] Mukherjee S. Non-surgical approach to operable oesophageal cancer: is it prime time yet? Lancet Oncol. 2025 Mar 17:S1470-2045(25)00072-5. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00072-5.

[3] 司華新, 喬曉霞, 金雅茹, 王翠麗. 階梯設(shè)計(jì)試驗(yàn)研究方法及報(bào)告規(guī)范[J]. 中國公共衛(wèi)生, 2022, 38(4): 503-509. DOI: 10.11847/zgggws1134273

撰文 | 梅斯醫(yī)學(xué)

編輯 | 木白

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