前言

據2022年國家癌癥中心發布的惡性腫瘤發病和死亡分析顯示，中國發病前5位的癌癥依次為:肺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌、乳腺癌，死亡前5位的癌癥依次為:肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌。無論是發病率還是死亡率，肺癌均居首位。而小細胞肺癌(SCLC)惡性程度更高，易早期發生復發轉移，預后更差。約2/3的SCLC患者確診時為廣泛期 SCLC(ES-SCLC ),以化療為主要治療方式的ES-SCLC，中位生存期僅8-12個月，1年及2年生存率分別為29.4%和7.0%1,2，5年生存率僅2%3。近年來,免疫治療為ES-SCLC的治療帶來新的希望。本文將分享一例晚期ES-SCLC老年患者接受阿替利珠單抗治療達到3年無進展的獲益病例，以期為該類患者臨床診療提供思路。

柳暗花明，阿替利珠單抗突破ES-SCLC治療天花板

IMpower133研究憑借OS和PFS雙終點陽性結果成功開啟了ES-SCLC的一線免疫治療新時代3,其擴展研究IMbrella A也報告了阿替利珠單抗的五年OS率達12%3，6年OS率為11%5。而隨后的真實世界數據更是提供了更豐富的臨床證據。一項多中心、回顧性研究6提示，阿替利珠單抗聯合化療對比單純化療一線治療顯著延長了ES-SCLC患者（99%患者為IV期）的OS（26.2 vs 14.8個月，P=0.056）和PFS(7.1 vs 6.1個月，P=0.009)，3年OS率達27.5%，并在基線腦轉移患者中(無論是否接受局部治療)同樣觀察到PFS的改善（7.0 vs 4.1個月）。該真實世界數據是國內首個大規模真實世界數據，驗證并補充阿替利珠單抗療效的同時，進一步鞏固了阿替利珠單抗聯合化療在ES-SCLC一線治療中的臨床地位，也為腦轉移等復雜病例提供了新的治療參考。另有多項真實世界數據也持續顯示了阿替利珠單抗聯合化療在ES-SCLC患者中的臨床療效，包括老年患者（老年患者ORR達80.5%）7,8。阿替利珠單抗已突破ES-SCLC傳統治療天花板，革新了ES-SCLC的治療模式。

病例精粹，阿替利珠單抗治療晚期ES-SCLC老年患者實現3年無進展

患者為75歲男性。2022年4月13日因反復咳嗽、咳痰10余年，氣短5月余入院。10年前起每年冬春季受涼后咳嗽，晨間明顯，夜間陣咳，白色粘痰或泡沫痰，無痰中帶血，清晨排痰較多，有時黃膿痰，不易咳出，量約40ml/天，持續2-3個月，伴有刺激性氣味時氣喘、呼吸困難，自服“消炎，止咳，化痰”藥(具體不詳)病情可緩解。近5月受涼后咳嗽加重，咳白色泡沫樣黏痰，痰多不易咳出，伴有胸悶、氣短不適。

無疫區、疫情、疫水接觸史,無化學物質、放射物質、有毒物質接觸史。無吸毒史,無吸煙、飲酒史,生活方式較為健康。平素體健，否認病毒性肝炎、肺結核等傳染病史，否認精神病史、地方病史、職業病史，否認外傷、輸血、中毒、手術史，否認藥物、食物過敏史。2型糖尿病史6年，口服“二甲雙胍緩釋片0.5，每日兩次+瑞格列奈片1mg，每日一次”控制血糖。5個月前診斷心律失常（室性期前收縮、房性期前收縮）。預防接種史不詳。無家族類似遺傳病史。

體格檢查顯示，體溫正常，脈搏67次/分，呼吸20次/分，血壓155/73mmHg，疼痛評分0分。發育正常，營養良好，正常面容，安靜表情，自主體位，神志清醒，檢查合作。皮膚粘膜色澤正常，無皮疹、黃染、出血點，無脫屑、紫癜，毛發分布正常，皮膚溫濕度、彈性正常，無水腫、肝掌、蜘蛛痣。左下肺可聞及散在喘鳴音及濕羅音。

心電圖示：P：順發 II直立 aVR倒置；QRS波：V1呈rsR'型，SIV5～T6粗鈍，QRS時限≥0.12s。ST-T：未見異常。提示1、竇性心律2、完全右束支阻滯。

肺功能示：中重度阻塞為主的混合性肺通氣功能障礙。血氣提示低氧血癥。

胸部CT示:左肺下葉不規則團片影，周圍少量磨玻璃影，左肺門及縱隔內多發腫大淋巴結，多考慮惡性病變，肺癌并淋巴結轉移。左肺舌下葉支氣管受累不除外，右肺上葉后段實性結節，轉移待除外。

PET-CT示：左肺門影增大，左肺門區不規則軟組織密度腫塊，病灶包繞與左舌葉及下葉支氣管起部，并與肺門淋巴結分界不清，考慮惡性病變:中央性肺癌并肺門淋巴結轉移，間葉或小細胞來源，左肺下葉外基底段、右肺上葉后段胸膜下多發結節，左肺下葉結節FDG代謝增高，右肺下葉結節FDG輕度攝職，多發肺轉移不除外。縱隔(4R、7組)右肺門散在密度增高淋巴結，FDG代謝增高，性反應性增生，轉移。

腫瘤標志物示：游離前列腺特異性抗原1.25ng/ml，胃泌素釋放肽前體375.56pg/ml。

氣管鏡示：支氣管粘膜病變，腫瘤可能性大。

氣管鏡病理示：(左肺上葉舌段口)灰紅碎小組織一堆，總體積0.3x0.2x0.1cm，提示(左肺上葉舌段口)惡性腫瘤，形態學符合小細胞癌。

入院診斷：

• 主要診斷：左肺肺惡性腫瘤（小細胞肺癌T4N3M1b廣泛期IVA期）。

• 繼發性腫瘤：右肺肺部繼發性惡性腫瘤，縱隔淋巴結繼發惡性腫瘤，肺門淋巴結繼發惡性腫瘤。

• 其他診斷：化療后骨髓抑制，2型糖尿病，心律失常（完全性右束支傳導阻滯）。

一線及維持治療經過及療效評價：

2022.4.29-2022.7.21予阿替利珠單抗1200mg，依托泊苷150mg d1-3,卡泊400mg，4周期。同時給予水化、補液、抑酸、止吐等對癥支持治療。

• 2022.5.31胸部CT示：胸廓對稱，肋骨及胸壁軟組織未見異常。雙側腋窩未見明顯腫大淋巴結。肺窗示，雙肺紋理稀疏，肺野透光度欠均，雙肺多發含氣透亮影，右肺上葉后段實性結節（30 層），大小約11.3×13.5mm，CT值約- 57HU，邊緣淺分葉，增強掃描CT值約為15Hu。右肺下葉背段磨玻璃結節（31層），大 小約8.7×7.8mm。左肺下葉不規則斑片影.

• 1周期后療效評價部分緩解（PR）。

圖1 治療期間胸部CT

• 其后停用化療，于2022.8.12開始阿替利珠單抗維持治療 1200mg，33周期。

• 33周期后療效評價部分緩解（PR），PFS時長接近36月。

圖2 治療期間胸部CT

模式革新，阿替利珠單抗開啟ES-SCLC免疫治療新時代

在本病例中，患者為75歲高齡老年患者，存在糖尿病史，PET- CT顯示多處異常，請胸外科會診考慮已無手術機會，建議化療。但既往研究顯示，SCLC異質性高、侵襲性強，傳統化療對于ES-SCLC生存獲益不佳9,10，并考慮到患者高齡。基于多項阿替利珠單抗聯合化療治療ES-SCLC患者的真實世界及前瞻性研究數據，給與該患者阿替利珠單抗+化療誘導后阿替利珠單抗維持治療的方案，維持治療33周期結束后的療效評價為部分緩解（PR），PFS時長接近36個月，實現3年無進展，再一次用實例力證了阿替利珠單抗的卓越療效。阿替利珠單抗作為國內首個獲批用于ES-SCLC一線治療的PD-L1抑制劑，以ES-SCLC一線治療為突破口，逐漸擴展至晚期及早期NSCLC應用，覆蓋了肺癌多階段治療。未來，相信伴隨著更多真實世界數據積累，阿替利珠單抗將持續優化肺癌生存曲線，助力更多患者實現長生存目標！

專家簡介

-魏雪梅教授 -

新疆自治區人民醫院

• 呼吸與危重癥醫學中心主任、主任醫師、副教授、碩士研究生導師、學科帶頭人，“天山英才-領軍人才”

• 擔任中國醫師協會呼吸醫師分會首屆中青年醫師工作委員會副主任委員

• 中國醫師協會呼吸醫師分會第六屆委員會常務委員

• 中國醫師協會呼吸醫師分會肺癌工作委員會委員

• 中國醫師協會內鏡醫師分會委員

• 中國醫師協會整合醫學醫師分會整合呼吸專業委員會委員

• 中國康復醫學會委員

• CSCO理事、中國肺癌防治聯盟免疫治療委員會常委

• 中國中藥協會第一屆呼吸病藥物研究專業委員會常務委員

• 新疆自治區呼吸專業質量控制中心主任

• 新疆醫學會呼吸專委會副主任委員

• 新疆醫學會結核病專業委員會副主任委員

• 新疆抗癌協會康復與姑息專業委員會常委

• 新疆抗癌協會肺癌專業委員會委員

• 新疆抗癌腫瘤精準治療專業委員會委員，

• 新疆肺癌防治聯盟主席、慢阻肺聯盟常委

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