引言

全球每年有約61萬新生兒因感染性疾病死亡，其中低收入國家占比高達(dá)97%。即便是醫(yī)療資源充足的國家，感染導(dǎo)致的住院負(fù)擔(dān)也嚴(yán)重威脅新生兒健康。如何在生命早期為嬰兒提供免疫保護(hù)？孕期接種疫苗的重要性日益凸顯。

一、新生兒的免疫脆弱性

新生兒免疫系統(tǒng)曾被認(rèn)為“不成熟”，但最新觀點認(rèn)為這是一種進(jìn)化保護(hù)的適應(yīng)性機制。通過降低對無害環(huán)境抗原的過度反應(yīng)，避免生命早期的免疫系統(tǒng)過載。但這也帶來挑戰(zhàn)：

抗體生成能力弱：出生后6-8周才啟動自主抗體生成，對初次接觸的病原體難以有效反應(yīng)；

免疫記憶缺失：既往研究顯示，新生兒對非蛋白類疫苗（如B型流感嗜血桿菌多糖疫苗）的應(yīng)答顯著低于成人；

屏障功能未健全：皮膚黏膜屏障和腸道菌群定殖尚未完善，病原體易通過臍帶、呼吸系統(tǒng)等途徑入侵；

二、母胎聯(lián)動的免疫傳遞機制

新生兒免疫系統(tǒng)脆弱，其固有免疫細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞）功能尚未成熟，適應(yīng)性免疫的T/B細(xì)胞庫多樣性不足；這時，母體通過胎盤和母乳傳遞的抗體成為關(guān)鍵保護(hù)屏障。母體通過兩種途徑為新生兒提供被動免疫：

1.胎盤跨膜運輸

FcRn主導(dǎo)的IgG運輸：胎盤絨毛膜合胞體通過FcRn受體介導(dǎo)的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運，在孕晚期實現(xiàn)IgG濃度梯度從母血到胎血的50%傳輸效率。

亞型選擇性：IgG1傳輸效率最高（達(dá)70%），IgG4次之，IgG2/IgG3不足20%，直接影響疫苗亞型設(shè)計策略。

時間窗口：孕23-34周為抗體傳輸峰值期，因此百日咳疫苗接種建議在孕16-32周完成。

2. 母乳分泌型抗體

母乳中以分泌型IgA（sIgA）為主，同時存在少量IgG和IgM。循環(huán)中的IgG通過FcRn運輸?shù)侥溉橹校实陀谔ケP的轉(zhuǎn)運。

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三、母胎免疫應(yīng)答的復(fù)雜性

母體抗體在提供被動保護(hù)的同時，可能抑制新生兒自身免疫應(yīng)答，即“母體抗體干擾”（MASI）現(xiàn)象。例如，麻疹疫苗在母體抗體>50 mIU/mL時接種效果顯著下降。解決方案包括：

優(yōu)化接種時間：推遲疫苗接種時間，待嬰兒體內(nèi)的母源性抗體自然衰退到某臨界值以下，以克服母源性抗體對嬰兒預(yù)防接種的影響。目前，Ｂ 型嗜血流感桿菌預(yù)防接種時間在２月齡以上，脊髓灰質(zhì)炎疫苗于２月齡口服，百白破三聯(lián)疫苗于３月齡以后注射，麻疹疫苗在發(fā)展中國家一般在６～９月齡接種，甲肝疫苗接種一般推遲至１～２歲。

佐劑創(chuàng)新：使用TLR激動劑等佐劑可突破抗體干擾，增強Th1型應(yīng)答。

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四、孕期接種疫苗的開發(fā)

已獲批的疫苗：

百日咳疫苗（Tdap）：孕晚期接種可使新生兒抗體滴度提升3倍，有效預(yù)防百日咳導(dǎo)致的嬰兒窒息。

流感疫苗：降低孕婦住院風(fēng)險40%，新生兒6月齡內(nèi)流感相關(guān)住院率降低72%。

COVID-19疫苗：母體接種后臍帶血中和抗體水平與母血清相當(dāng)，對Delta和Omicron變異株均有保護(hù)。

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗：Pfizer的孕晚期RSVpreF疫苗III期試驗顯示，嬰兒出生后90天內(nèi)重癥預(yù)防效力達(dá)81.8%。

研發(fā)中的前沿疫苗：

B族鏈球菌（GBS）疫苗：B組鏈球菌（GBS）是全球新生兒和嬰兒敗血癥和腦膜炎的主要原因。目前疫苗開發(fā)最初集中在莢膜多糖疫苗上。在I/II期研究（C1091002）中，覆蓋與疾病相關(guān)的主要血清型的六價多糖CRM197偶聯(lián)疫苗顯示出可接受的安全性，在妊娠期和經(jīng)胎盤抗體轉(zhuǎn)移的濃度下，其免疫反應(yīng)強烈，可降低嬰兒侵襲性GBS疾病的風(fēng)險。目前正在計劃進(jìn)行一項III期關(guān)鍵性全球研究（C1091009）。

巨細(xì)胞病毒疫苗：先天性巨細(xì)胞病毒感染是聽力損失、視力受損和神經(jīng)發(fā)育遲緩的主要原因。病毒采用的廣泛免疫逃避策略阻礙了疫苗的開發(fā)，但一種候選mRNA疫苗目前正在進(jìn)行III期試驗（NCT04232280）。

寨卡病毒疫苗：寨卡病毒是一種蚊子傳播的病毒，在赤道非洲和亞洲流行。由于先天性感染，嬰兒會出現(xiàn)了小頭畸形和腦部異常。目前，有四種候選疫苗正在或已進(jìn)入II期臨床試驗
。

拉沙病毒疫苗：拉沙病毒是一種西非特有的人畜共患疾病，可引起出血熱。妊娠與拉沙病毒感染死亡風(fēng)險增加相關(guān)。一種以水皰性口炎病毒為載體的候選疫苗于2024年進(jìn)入II期試驗（NCT05868733）。

戊型肝炎病毒疫苗：戊型肝炎病毒通過糞口途徑傳播，導(dǎo)致急性肝炎。妊娠期感染與死亡風(fēng)險增加相關(guān)。一種針對戊型肝炎的病毒樣顆粒疫苗已獲準(zhǔn)在中國使用。由于安全性和有效性方面的信息不足，世界衛(wèi)生組織尚未建議廣泛采用該方法，但2024年公布的十年三期試驗結(jié)果可能會改變這一情況。

結(jié)核疫苗：嬰兒患結(jié)核病的風(fēng)險更大，但卡介苗接種的潛在危害，加上這種疫苗的有效性相對較低，意味著開發(fā)新疫苗是當(dāng)務(wù)之急。一種新的佐劑亞單位疫苗（M72/AS01E）在非妊娠成年人中的試驗于2024年在南非開始，在受孕前接種疫苗可能會為新生兒提供一些保護(hù)。

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結(jié)語

孕期疫苗接種是成本效益最高的新生兒健康干預(yù)措施之一。通過醫(yī)學(xué)科普、政策支持與技術(shù)創(chuàng)新，孕期疫苗接種將成為守護(hù)生命起點的核心防線，實現(xiàn)“一人接種，兩代受益”的公共衛(wèi)生愿景。

參考資料：

1.Vaccination in pregnancy to protect the newborn. Nat Rev Immunol.2025 Apr 23.

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