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中國在mRNA腫瘤疫苗領域正從“跟跑”邁向“并跑”。

撰文丨蜉蝣

近日，康方生物在Clinicaltrials.gov網站上注冊了個體化mRNA疫苗單藥或聯合PD-1/CTLA-4雙抗、PD-1/VEGF雙抗輔助治療胰腺癌的IIT臨床試驗。

這家全球雙抗新藥龍頭企業在mRNA腫瘤疫苗領域的布局，凸顯了mRNA技術作為癌癥治療新范例的巨大潛力。

康方生物注冊個體化mRNA疫苗的IIT臨床試驗/圖片來源：clinicaltrials.gov

自mRNA新冠疫苗成功以來，該技術迅速向腫瘤領域延伸，Moderna、BioNTech等國際巨頭領跑，國內企業如云頂新耀、嘉晨西海、艾博生物、瑞宏迪醫藥等亦迎頭趕上。

mRNA疫苗研發浪潮

mRNA自上世紀60年代被發現后，歷經實驗室合成、體外修飾、逃逸免疫檢測、與脂質納米體遞送系統結合等多個發展時期。至今，mRNA疫苗已獲批新冠疫苗品種。

mRNA疫苗發展歷史/圖片來源：國聯證券研報

相比其他疫苗，mRNA疫苗技術：

1）免疫原性較好：全面誘導體液免疫和細胞免疫應答，還可激活免疫應答佐劑；

2）安全性較高：與DNA疫苗或病毒載體疫苗相比，mRNA疫苗不會引發插入突變風險；

3）研發快，容易規模化生產：可以通過改變核酸序列來不斷優化編碼抗原。組成mRNA疫苗的基本化學成分相同，建立了生產線后，可以采用原有遞送系統，只需更換編碼mRNA序列即可制備針對新毒株的疫苗；

4）容易實現多聯多價設計：相較其他疫苗，可輕松編碼多種蛋白或蛋白亞基，同時靶向兩者不同的病原體。

傳統癌癥疫苗研發歷經全細胞疫苗、多肽疫苗、病毒載體疫苗等多個階段，但除HPV等預防性疫苗外，治療性疫苗進展有限，mRNA技術的崛起為這一領域注入新動能。

腫瘤細胞可通過分泌兩類特征性抗原——腫瘤相關抗原（TAA）與腫瘤特異性抗原（TSA）實現免疫逃逸。

基于mRNA技術，研究人員可篩選出這些抗原并進行測序分析，隨后通過反向編碼設計出對應mRNA序列，進而制備疫苗。

此類疫苗能夠引導宿主細胞表達目標抗原，激活特異性免疫應答。由于mRNA疫苗可精確調控抗原蛋白的序列及種類，其誘導的免疫反應僅針對攜帶特定抗原的腫瘤細胞，避免對正常組織造成誤傷。

編碼腫瘤相關抗原或新抗原的mRNA腫瘤疫苗的研發/圖片來源：mRNA-based cancer therapeutics

目前已有多款mRNA腫瘤疫苗處于臨床試驗中，以Moderna、BioNTech等布局mRNA技術較早的企業為主，國內企業相關研發管線主要處于臨床及臨床前研發階段。

全球mRNA腫瘤疫苗研發管線/圖片來源：公開資料整理

Moderna與BioNTech領跑，首款產品上市在即

目前全球尚無mRNA腫瘤疫苗獲批上市，但管線進展迅速，Moderna和BioNTech繼領跑mRNA新冠疫苗之后，繼續領跑mRNA腫瘤疫苗。

Moderna的個體化疫苗mRNA-4157（V940）已進入Ⅲ期臨床，mRNA-4157（V940）屬于一種mRNA個體化新抗原療法，由編碼多達34種新抗原的單一合成mRNA組成，其所針對的新抗原是根據每位患者腫瘤獨特的DNA序列突變特征通過算法設計而成，可以激活腫瘤新生抗原的特異性T細胞，進而殺傷腫瘤細胞。

Moderna個性化腫瘤疫苗mRNA-4157（V940）/圖片來源：中信建投證券研報

mRNA-4157（V940）此前已經被FDA授予“突破性治療指定”，并被歐洲藥品管理局授予“優先藥物（PRIME）計劃”，針對適應證為黑色素瘤和非小細胞肺癌，預計最早于2025年獲批，有望成為首款上市的mRNA腫瘤疫苗。

2023年7月，默沙東與Moderna宣布啟動癌癥疫苗mRNA-4157（V940）與PD-1療法Keytruda組合針對高風險黑色素瘤（IIB-IV期）的III期臨床試驗。

IIb期試驗中，mRNA-4157（V940）與Keytruda聯合輔助治療顯著延長了經手術切除高風險黑色素瘤（III/IV期）患者的無遠處轉移生存期，并且安全性良好。與Keytruda單藥治療相比，這種組合療法可以顯著降低III期、IV期黑色素瘤患者在腫瘤完全切除后的復發或死亡風險達44%。

mRNA-4157 IIb期臨床數據/圖片來源：2024 ASCO

在3年的觀察期內，與僅接受Keytruda治療的患者相比，接受了這種疫苗以及Keytruda治療的嚴重黑色素瘤患者死亡或癌癥復發的風險降低了49%，遠處轉移或死亡風險降低了62%。

BioNTech則通過iNeST和FixVac兩大技術平臺布局。其中，BNT122是一種基于尿苷mRNA脂質復合物（RNA–LPX）的個性化新抗原特異性免疫療法（iNeST）。由最多兩個5′加帽的單鏈尿苷mRNA分子組成，通過短的GS linker連接，每個分子編碼多達10個新抗原，總共可編碼多達20個新抗原。該藥物目前處于臨床II期研究階段。

BioNTech個性化新抗原特異性免疫療法BNT122/圖片來源：Nature Medicine

針對胰腺導管腺癌（PDAC）的Ⅰ期試驗（NCT03289962）顯示，BNT122耐受性良好，并在71%的患者中引發多表位新抗原特異性反應，治療開始后長達23個月內仍可檢測到反應。對幾種新抗原具有特異性的CD8+T細胞占循環CD8+T細胞的中位數為7.3%，在某些患者中高達23%。

BNT122針對胰腺導管腺癌（PDAC）的Ⅰ期試驗結果/圖片來源：Nature Medicine

此外，基于FixVac平臺研發的mRNA腫瘤疫苗BNT111、BNT113、BNT116，分別針對黑色素瘤、頭頸鱗狀細胞癌和非小細胞肺癌，目前皆已進入臨床II期研究階段。

中國力量快速崛起

隨著mRNA腫瘤疫苗的發展，以云頂新耀、嘉晨西海、艾博生物為代表的國內企業正快速崛起。

云頂新耀個性化疫苗EVM16通過AI算法“妙算”系統設計，臨床前數據顯示其與PD-1聯用可完全抑制小鼠腫瘤生長，首例患者已入組Ⅰ期試驗。

其現貨型腫瘤疫苗EVM14也于今年3月成功獲FDA IND批準，靶向多癌種抗原。臨床前研究表明，EVM14能夠誘導免疫記憶，展現出有效降低腫瘤復發的能力。

此外，嘉晨西海研發的編碼IL-12蛋白的自復制mRNA（srRNA）腫瘤疫苗JCXH-211可在體內長效表達IL-12，潛在適用于多種實體瘤的治療。臨床前研究結果表明，JCXH-211展現出良好的安全性和優異的腫瘤清除效力，明顯優于使用其他分子形式的IL-12藥物。

JCXH-211的序列設計/圖片來源：Scientific Reports

2024 ASCO公布的針對晚期實體瘤的Ia期臨床研究結果顯示，3名受試者接受注射后乳腺癌病灶縮小了13%、頭頸癌病灶縮小33.3%，黑色素瘤病灶縮小43%。這表明JCXH-211具有良好的安全性和抗腫瘤活性。

與此同時，艾博生物研發的ABO2011也是一款編碼人源IL-12 mRNA的治療型mRNA腫瘤疫苗，其通過表達IL-12蛋白，激活免疫細胞進而發揮抗腫瘤活性。

2024 ASCO同樣公布了ABO2011在晚期實體瘤成年患者的Ia期臨床試驗試驗數據。數據顯示：在17名受試者中，5名保持疾病穩定，各瘤種的無進展生存期分別為6.0個月（結直腸癌）、5.6個月（非小細胞肺癌）和4.1個月（胰腺癌），ABO2011安全性良好，無嚴重不良事件發生。

值得注意的是，瑞宏迪醫藥的HRXG-K-1939針對實體瘤和胰腺癌的IIT研究已啟動，初步數據值得期待；康方生物胰腺癌mRNA疫苗臨床啟動，探索與雙抗聯用的協同效應，則有望填補國內空白。

這些成果標志著中國在mRNA腫瘤疫苗領域正從“跟跑”邁向“并跑”。未來，隨著技術迭代與臨床驗證的深化，中國力量或將在癌癥免疫治療的全球版圖中占據關鍵一席。

結語

隨著Moderna、BioNTech等巨頭的產品臨近上市，以及中國企業的強勢突圍，全球mRNA腫瘤疫苗的“黃金時代”已拉開序幕。未來5-10年，mRNA疫苗還有望與CAR-T、基因編輯等技術融合，推動癌癥治療從“延緩死亡”向“功能性治愈”跨越。

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本文來源：藥創新

責任編輯：Sheep

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