高毅的目標是，把生物人工肝的治療效益提升上去、價格降下來，造福更多肝衰竭患者。

撰文丨文 慧

責編丨汪 航

南方醫科大學珠江醫院肝膽二科主任高毅有兩個身份：臨床醫生和公司董事長。

作為醫院曾經最年輕的副主任醫師、主任醫師和二級教授，高毅從事肝膽外科工作近40年，掌握該領域從微創技術到肝臟移植的各種先進診療方法，成功救治了眾多疑難雜癥患者。

臨床工作之外，高毅還是廣東一家知名生物科技有限公司的董事長，“組合型生物人工肝”正是由他提出，相關人工肝產品已獲國家藥監局臨床試驗批文。

他的目標是，把生物人工肝的治療效益提升上去、價格降下來，造福更多肝衰竭患者。

高毅，圖源：受訪者

最年輕的主任醫師

1992年，高毅拿到第二軍醫大學（現名為中國人民解放軍海軍軍醫大學）外科學博士學位后來到廣州，成為第一軍醫大學（現名為南方醫科大學）珠江醫院一名肝膽外科醫生。

很快，他就在臨床嶄露頭角，先后成為醫院最年輕的副主任醫師、最年輕的主任醫師、最年輕的二級教授，這一紀錄直至今年才被打破。

臨床中，單孔腹腔鏡手術是高毅在擔任珠江醫院肝膽二科主任期間打造的一塊“金字招牌”。

與傳統的多孔腹腔鏡相比，該手術 更加符合微創的理念 ， 但手術難度也較高。

一般而言， 標準腹腔鏡開三個口，器械從三個切口進入身體后會形成穩定的三角關系，醫生有更多的操作空間 ， 而 單孔腹腔鏡手術所有器械都在一個口里“進出”，空間狹窄且失去三角關系，器械之間容易打架 ， 極其考驗術者操作 。

因此， 受 手術 難度、器械 設備 、 術者心態 等多方面 的影響 ， 十多年前，能在肝膽外科領域開展這項技術的醫院極少。

“當時， 全國僅有三家醫院成功開展 ， 分別是 301醫院，邵逸夫醫院 和 珠江醫院 。” 高毅回憶道。

2009年，高毅帶領團隊率先在華南地區將單孔腹腔鏡技術應用于肝膽外科，進行膽囊切除手術；2010年，他完成了華南第一例、全國第二例單孔腹腔鏡肝臟切除手術；2013年，完成全國首例單孔3D腹腔鏡膽囊切除術。

短短幾年內，珠江醫院肝膽二科就成為全國開展單孔腹腔鏡手術最多的中心。

此后， 高毅 和 團隊并未滿足于僅作為“追隨者”，而是持續專注于單孔腹腔鏡手術的臨床技術研究、單孔器械的開發與推廣。

高毅和團隊自創了 “三點法”單孔腹腔鏡膽囊切除術、“五步法”單孔腹腔鏡左肝外葉切除術以及“隧道法”單孔腹腔鏡脾切除術。這些技術獲得了5項專利授權 、 4項基金資助。

不到40歲，高毅就已成為一名優秀的外科大夫和科室主任， 但他仍心有遺憾：從南下廣州時就立志研究的“人工肝”項目，花費了十余年，也沒有“研究出什么成績”。

從腫瘤到肝衰竭，取得多項突破

以前讀博士時，他師從“中國肝膽外科之父”吳孟超院士團隊。彼時，肝癌是同道們的研究熱點，但高毅做多了發現，“我就是一塊小石頭，在這片汪洋大海砸不出水花。”

決心不再繼續“死磕”腫瘤后，他從31歲就開始逐漸將研究側重從肝臟腫瘤換到了肝衰竭，“肝癌不管內科外科基礎臨床都有人做，肝炎是感染科的，肝硬化是消化科的，就剩肝衰竭了。”

我國是肝病大國，肝病人數超4億，每年肝衰竭的新發病例超過50萬。作為肝病的終末階段，肝衰竭病死率極高，可達50%-80%，中國每年約有40萬-80萬病人死于肝衰竭。

直至今日，肝衰竭依然是醫學難題，沒有特效的治療方法，主要采取內科綜合治療、人工肝支持治療和肝移植。

其中，肝移植是治療肝衰竭的最有效方法，但移植需求龐大、供體匱乏。數據顯示，我國每年接受肝移植的患者人數不超過6000人，再加上肝衰竭病情危重，患者往往等不到供肝便死亡。

經過評估后，高毅將目光投向了人工肝支持系統領域。

高毅和其研發的人工肝支持系統

人工肝，類似于血液凈化的一個體外的裝置。 根據組成和性質，人工肝支持系統 又 可以分為非生物型、生物型和混合型三種類型。截至目前，僅非生物型人工肝獲得了臨床應用的批準 。

高毅想要深入研究的正是生物型人工肝，“全世界在這個領域都是空白。2003年左右，美國上線了一項人體肝細胞源的臨床試驗，也沒有達到終點結果。”

1996年是高毅人工肝的研究起點，這一年，他拿到了國家自然科學面上基金。但直到2006年，他和團隊10年的付出都沒有得到預期的效果，用高毅的話來說，“從31歲開始研究到40歲，也沒有研究出個東西。”

直到2006年，他才迎來研究生涯中的關鍵轉折點。

這一年，在李蘭娟院士的倡議下，“863計劃”（國家高技術研究發展計劃的簡稱）首次將“生物人工肝”納入了“十一五”項目指南，并首次采用競爭性立項方式。

高毅決定抓住這個機會，但同項競爭的分別是北京協和醫院、浙江大學醫學院附屬第一醫院、武漢同濟醫院，面對這些名氣更大、實力更強的醫院，他用“贏了固然好，輸了也不虧”來鼓勵團隊中的年輕人。

同時，他準備“兩手抓”，自己制作細胞產品，另邀請團隊做機器。“我們學醫的，哪會制作設備。我就上網查，發現真有一位中國科學家發表了相關論文。”這位科學家正是來自中國科學院電工研究所的李明教授。

輾轉聯系上了李教授，高毅向“醫學界”回憶，他電話交流了3小時便說服其加入團隊，“答辯地址在北京鐵道大廈，17名專家現場評審。”最終，他主導的“人源細胞混合型生物人工肝的研制與開發”項目順利得到計劃資助，金額1091萬元。

“十一五”期間，高毅團隊研制出了世界首臺組合型生物人工肝（原理型樣機），驗證了治療原理的可行性，獲得了重大研發進展。

成為公司董事長，把人工肝推向臨床

2011年是高毅的另一重大人生節點，“成立了一個公司，當起了董事長。”

他告訴“醫學界”，“十一五”順利結題，他準備繼續申報“十二五”863計劃，然而，這一次還要求產研相結合，需要企業參與。

“可發愁了，那時連透析機都基本靠進口，哪有企業愿意和你做這個？”高毅沒辦法，“自己成立一個吧。”

當時，公立醫院的在編醫生創建企業并不容易。“沒有明確的政策支持，醫院審批也是頂著相當大的壓力。”高毅說，“另外，當時只有模型機，這樣一項需要長期、大量投入，卻難以在數年內即看到回報的項目，找資金也不容易。”

最終，在多方支持下，一家主攻人工肝的生物科技公司應運而生。高毅團隊也再獲“十二五”863計劃重大專項資助，金額1345萬元。“十一五”“十二五”這10年間，高毅團隊在生物人工肝種子細胞、人肝細胞規模化培養和凍存技術、生物反應器研制以及新型生物人工系統等相關領域均獲得了突破性進展。

“后續又拿到了‘十三五’國家重點研發計劃及多項省市各級科技項目，累計合同金額有1.14億。”高毅介紹。

至今，他的生物人工肝之路已走了30多年，終于迎來了臨床應用的黎明。

組合型生物人工肝治療儀通過注冊檢驗

2023年8月，高毅團隊自主研發的國際首個干細胞型生物人工肝藥械組合產品獲得國家藥品監督管理局臨床試驗批文。

“這是我們研發的第三代產品。”高毅介紹，“大動物的實驗研究結果證實，相比常規治療，本次獲批藥物臨床試驗的干細胞型生物人工肝可以使患者生存率從17%提升到87.5%。”

生物人工肝的原理是將培養的肝細胞置于體外生物反應器中，利用體外循環裝置引導患者血液或血漿流經反應器，實現與肝細胞間的物質交換。肝細胞源是關鍵所在，不同種源細胞的肝功能差異，將直接影響生物人工肝的功能潛力。

高毅介紹，“我們現有的細胞源產品包括兩大類，一是間充質干細胞（MSCs），二是肝臟細胞。”

間充質干細胞可以抑制過度炎癥導致的肝損傷，并通過旁分泌作用、分泌外泌體等方式發揮免疫調節、刺激組織再生作用。間充質干細胞通常來源于臍帶。“臍帶本身屬于醫療廢棄物，通過合法的捐獻渠道，比較容易獲得。”

這些臍帶細胞將接受基因編輯等改造，延長端粒酶。臍帶細胞的自然生長代系為8-10代，而經過處理的細胞可以長到120代。目前，其團隊儲存了2000多株臍帶細胞，預估可以使用80萬人次。

對于肝臟細胞，高毅團隊則選擇了更為安全的化學重編程技術，誘導分化成肝祖細胞。不僅可以實現肝細胞的規模化生產，同時具有良好的蛋白表達，還能具備良好的生物轉化和代謝的功能。

推進生物人工肝的臨床應用

“現今，我們已擁有細胞制品、反應器設備等共8個產品，將陸續上報審批。”高毅介紹，公司已在廣州建立了3000多平方米的產業基地，還將在宜賓、青島等城市建立生產基地，以期進一步推進生物人工肝的產業化、規模化。

此外，2023年8月獲批的2項臨床試驗正在南方醫科大學南方醫院、中山大學附屬第三醫院、浙江大學醫學院附屬第一醫院等知名中心進行， 目前 已有 5 0 多 名病人 入組 。

據其透露， “ 初步結果符合預期，醫療設備應該可于2026年申請上市，細胞產品屬于一類創新藥，需要的時間更長一些。 ”

“世界肝，中國造”是高毅及其公司的理念，他說：“一臺手術只能救一個人，我希望我們的產品能一批一批的救人。”

來源：醫學界

校對：臧恒佳

編輯：張金金

值班編輯：汪航

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