1944年6月下旬，正當新四軍第2、第7師在淮南鐵路南段沿線對日偽作戰之機，國民黨桂系頑軍不僅不配合新四軍作戰，其第171師還從背后襲擊新四軍巢北支隊。
抗戰時期，新四軍與國民黨桂系軍隊（簡稱“桂頑”）在華中地區多次交戰。桂系軍隊在抗戰初期曾積極抗日，但后期受蔣介石政府“消極抗日、積極反共”政策影響，頻繁對新四軍主動發動進攻。
1940年3月，國民黨安徽省主席李品仙（桂系）聯合韓德勤部，調集5000余桂頑進攻津浦路西新四軍。新四軍第4支隊采取“圍點打援”戰術，第14團奇襲定遠縣城，全殲保安大隊，迫使桂頑回援，并在高塘鋪截擊，殲滅大部。
第7團擊潰頑軍第10游擊縱隊，殲敵700余人，并在王子城擊退桂軍第138師一部。第5支隊羅炳輝、蘇皖支隊陶勇增援，在施家集全殲滁縣保安團800余人，將頑軍趕回古河。
此役共殲敵2500余人，俘獲頑軍副司令商業勤等千余人，迫使桂頑接受“分區抗日”協議。
1941年，桂軍第171師占據安徽定遠縣大橋鎮，構筑堅固防御工事，企圖阻止新四軍發展。新四軍第2師第11團采取夜襲戰術，突破桂軍防線，激戰至次日，利用火攻摧毀敵據點。

桂軍突圍時被全殲，僅少數逃脫。
此役全殲桂軍第511團1個營及地方武裝1100余人，第11團被授予“鐵錘子團”稱號。
1944年7月中旬，桂軍占領了江（浦）全（椒）地區，完全切斷了新四軍第2、第7師之間的交通聯系。桂頑還派遣特務與日軍聯系，說明“本軍除打新四軍外，別無他意”，以求得日偽軍的“諒解。”
8月23日，桂頑以近二千人兵力，分兩路向巢無中心區周家大山西側天井山發起猛攻。戰斗首先在巢無方向打響。
8月23日上午7時，桂頑第176師二千余人，分兩路向天井山和葫蘆山陣地發動猛烈攻擊。
桂頑528團3營向右翼遷回，進至葫蘆山正面，并以密集的機槍火力壓制新四軍前沿陣地。守衛天井山、葫蘆山陣地的獨立團1、2營以及白湖團3營奮起迎擊。盡管新四軍的武器裝備還很落后，但廣大指戰員視死如歸，英勇拼殺，以猛烈的火力殺傷頑軍，打得頑軍傷亡慘重。
當頑軍逼近時，善于集體投彈的
新四軍指戰員，向頑軍投過一排排手榴彈，并拉響地雷、石雷等爆炸物。
一時間，火光沖天，響聲如雷，煙塵彌漫，無數彈片就像一支支利箭飛向
頑軍。新四軍指戰員乘頑軍一片混亂之際，立即跳出戰壕，拔出馬刀，不顧一切地撲向頑軍。
10時許，頑軍以5個連的兵力正面進攻，以5個連的兵力從側翼迂回猛攻羊山、天井山、關山。沿江支隊獨立團擊退頑軍數次進攻后，因彈藥消耗將盡，不得不奉命轉移。
為了掩護部隊順利轉移，新四軍3
連1班正、副班長和兩名戰士堅守陣地，與十幾倍于已的頑軍奮力肉搏，最后全部壯烈犧牲。

頑軍侵占羊山、天井山、關山后，又全力圍攻新四軍的三尖山碉堡。
獨立團2營4連1排戰士，在黨支部書記張柏和排長張開運的指揮下，在劣勢的情況下，仍然堅守陣地，連續打垮了頑軍前后十余次沖鋒,斃傷數十人。13時許，這個排的彈藥全部耗盡，連石雷也打光了，指戰員只好用槍托、刺刀、石塊與頑軍拼殺。
到了當天下午3時許，全排23名戰士在擊斃頑軍十余人后，拆散機槍，砸毀步槍。在張柏和張開運的帶領下，向頑軍猛撲過去，與敵肉搏，全部壯烈犧牲。
接著，頑軍又以天井山、關山為依托，集中優勢兵力，猛攻新四軍周
新大山陣地。
獨立團3營指戰員奮起反擊，與頑軍惡戰，經數小時的反復拼殺，打垮了千余頑軍的進攻，始終堅守周家大山陣地。
這時，狡猾的頑軍開始轉移目標，襲擊龍頭山前沿陣地，后又猛撲周家大山，一直攻到新四軍的碉堡邊。獨立團7連指戰員英勇反擊，與頑軍血戰好幾個小時，打退千余頑軍的4次沖鋒，不讓頑軍侵占一土地。
周家大山自衛反擊戰一舉擊斃桂頑528團1個營長、3個連長及其以下官兵三百余人，把528團打得失去戰斗力，首創第7師1個團重創桂頑1個團、守住陣地的光輝范例，獲新四軍軍部嘉獎。
1944年，桂軍第171師乘日軍“掃蕩”之機，進攻新四軍占雞崗地區。新四軍第2師第5旅采取誘敵深入戰術，將桂軍分割包圍。騎兵連沖鋒擊潰桂軍，偵察連、步兵協同殲滅頑軍。此戰全殲桂軍4個營及地方武裝2000余人，生俘團長蒙培瓊。

新四軍在抗戰中面對桂頑的進攻，采取靈活戰術，多次以少勝多，殲滅大量頑軍，鞏固了華中抗日根據地。這些戰斗不僅挫敗了國民黨頑固派的軍事壓迫，也展現了新四軍的頑強戰斗力。