什么叫基因的群體差異呢？

在你身體絕大部分細(xì)胞中，都有一套完整的DNA，一共 23 對，46 條。每一條，都像一把巨長無比的梯子，每一層不是 A-T，就是 C-G組成。加起來一共約有 60 億層。

找 100 個人，把他們的 DNA 全測了，然后統(tǒng)計在 1 號梯子，第 5 層上都是什么類型，發(fā)現(xiàn) A-T 組合出現(xiàn)的比率是 20%。

然后再找 100 個人，發(fā)現(xiàn)在這個群體里， A-T 組合出現(xiàn)的比率為 70%。

70% - 20% = 50%

這就是基因的群體差異，具體說就是某條 DNA 的某個具體位置上，不同的群體，針對某個類型，比例存在差異。

兩個群體的基因差異越大，還意味著有比例差異的 DNA 位點(diǎn)數(shù)目多。

在29235 位各色小伙伴中， GSA 芯片老用戶有 10752 位，ASA 芯片新用戶有 18483 位。因為這 2 款芯片差異有些大，我們分別探索了這兩個群體，并且得到了較為一致的結(jié)論。

簡單說，在中國漢族群體內(nèi)部，我們發(fā)現(xiàn)了基于地域的基因群體差異：

1. 從中國北部到南部，呈現(xiàn)連續(xù)變化，主要可以分為 3 類：長江以北的漢族，長江以南的漢族，珠江流域的漢族。

2. 從中國東部到西部，分類略復(fù)雜，在長江以北的漢族，東西方向沒有展示出明顯的差異；而在長江以南的漢族，以及珠江流域的漢族，則呈現(xiàn)明顯的連續(xù)變化。

綜合上面南北和東西差異，我們發(fā)現(xiàn)在中國漢族內(nèi)部，可以分為 5 類：

1. 北方漢族：代表省市如山東，山西，河南，河北，遼寧，黑龍江，陜西等；

2. 中部漢族：代表省市如長江以南的江蘇，安徽和浙江等；

3. 西南漢族：代表省市如四川，重慶和貴州等；

4. 東南漢族：代表省市如臺灣，福建和廣東東部等；

5. 南部漢族：代表省市如廣西，海南和廣東西部等。

這個分類是如何做到的？總之是一個蠻復(fù)雜的過程，簡單描述就是，把一個「人數(shù) X 基因位點(diǎn)數(shù)」的矩陣，進(jìn)行瘋狂降維和聚類，在這個過程中，嘗試使用了PCA，TSNE，UMAP 等方法，經(jīng)過多次嘗試和調(diào)整，確定了當(dāng)前的分類。（看不懂也沒關(guān)系，就是結(jié)論來之不易）

分類完成后，接下來就是做進(jìn)一步的分析，既然能分成 5 類，那到底是在哪些基因位點(diǎn)上存在群體差異？

為了更好的做對比，我們主要探索了，從北到南 3 個群體的基因差異，即長江以北的北方漢族，長江以南的中部漢族，珠江流域的南方漢族。

對于 GSA 老用戶，

南方漢族和北方漢族有 6869 個顯著差異的基因位點(diǎn)；

南方漢族和中部漢族有 391 個基因位點(diǎn)存在顯著差異；

北方漢族和中部漢族有 1466 個基因位點(diǎn)差異。

而對于 ASA 新用戶，（由于這款芯片是針對中國群體設(shè)計的，發(fā)現(xiàn)了更多差異位點(diǎn)）

南方漢族和北方漢族有 30729 個顯著差異的基因位點(diǎn)；

南方漢族和中部漢族有 4023 個基因位點(diǎn)存在顯著差異；

北方漢族和中部漢族有 2412 個基因位點(diǎn)差異。（p <= 1×10-8）

那這些基因差異，究竟與哪些人體特征相關(guān)，即南北漢族，在哪些方面存在差異？

就拿膽固醇這個差異較大的特征來說吧。

你可以在自己的基因報告中，查看自己 3 項關(guān)于膽固醇的解讀：總膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇。

接下來我們只關(guān)注總膽固醇。

總膽固醇水平和健康風(fēng)險有關(guān)，水平越高，動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的風(fēng)險越高。除此之外，中年總膽固醇水平升高，還與阿爾茲海默癥等認(rèn)知障礙相關(guān)。

針對南方漢族、中部漢族和北方漢族 3 個群體，計算總膽固醇的基因分?jǐn)?shù)，會發(fā)現(xiàn)：北方漢族在基因上，總膽固醇水平更高，而南方漢族的總膽固醇水平最低。

這和 2020 年發(fā)表在柳葉刀-公共健康上，一篇針對近百萬中國人心血管疾病風(fēng)險的調(diào)研結(jié)論相呼應(yīng)。心血管疾病的高風(fēng)險人群比例在北方最高，約為 12%，而在南方最低，約為 8%。

所以即使南方人民的主食并不健康，比如更少的全谷物和豆類，也不太愛運(yùn)動，但是心血管疾病風(fēng)險最低，這可能也有基因在起保護(hù)作用吧。

除此之外，酒后臉紅的概率，南北方也有差異。

這就涉及到一個大家很熟悉的基因位點(diǎn)——rs671。

rs671 在 12 號染色體，ALDH2 基因上，如果這個位點(diǎn)的類型是 AG 或 AA，人體內(nèi)代謝乙醛的酶效率更低，乙醇代謝成乙醛后，會在體內(nèi)積累，刺激毛細(xì)血管，典型表現(xiàn)就是酒后會臉紅，心跳加速，感覺不舒服。

而針對南、中和北 3 個群體的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，攜帶 A 的頻率，從南往北逐漸降低，這也就說明，南方人酒后臉紅的概率更高，可能更無法喝太多的酒。

*具體的基因位點(diǎn)和人體特征之間的研究，目前最多的積累來自全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-wide association study, GWAS）。 這個平臺通過一定的方法，把相關(guān)的研究整合后，免費(fèi)開放給大家查詢和參考。截止到今年 8 月，已收錄 5931 篇 GWAS 研究，415784 個基因位點(diǎn)和特征的關(guān)聯(lián)。

拿到原始的基因數(shù)據(jù)的各色小伙伴，如果想進(jìn)一步探索，也可以借助這個平臺。

參考 GWAS Catalog 的數(shù)據(jù)，我們總共找到在 639 特征上，南、中和北漢族群體，可能存在顯著差異，其中絕大部分涉及一些生理指標(biāo)。

看到這里（好奇有多少小伙伴能到這里，哈哈），你可能有些不滿足，想知道漢族內(nèi)部的這些差異是如何形成的，為何會有這樣的差異？

要回答這個問題，就得回到「時間」這個尺度上了。

如果把整個東亞人類演化，比作一條長長的面包，我們做的分類探索，展示的就是一個橫切面，是當(dāng)下的結(jié)果描述，而如果要問這個結(jié)果是如何形成的，就需要從時間上溯源，而這就是分子人類學(xué)中，最激動人心的探索。

我們還是從和酒后臉紅有關(guān)的 rs671 開始。

因為對它的研究較多，正好可以借此了解下，結(jié)合一個 DNA 位點(diǎn)的地理分布和功能，了解下不同基因類型的產(chǎn)生，擴(kuò)散和選擇。

首先，rs671 這個位點(diǎn)有兩種類型，G 和 A，從時間上看，哪一個是最原始的，哪一個是后來產(chǎn)生的？這一點(diǎn)目前沒有異議，A ，也就是這個讓人喝酒臉紅的類型，是后來產(chǎn)生的。

怎么推斷出來的？

一個很重要的原因是，由于現(xiàn)在生活在地球上的所有人類，也就是現(xiàn)代人，都來源于共同的祖先，他們最早都是從非洲走出來的，慢慢在全球擴(kuò)散。

而 rs671 的 A 點(diǎn)突變，主要分布在東亞群體，而在非洲和歐洲人群中幾乎不存在，所以可以推測，A 點(diǎn)突變是到達(dá)亞洲的祖先，在這里長久生活后產(chǎn)生的。

那為什么會產(chǎn)生這個突變？這個答案則相對簡單，幾乎所有的突變（mutations）產(chǎn)生都是隨機(jī)的，是 DNA 在復(fù)制過程中出現(xiàn)的 bug，而不是因為對某些環(huán)境因素的適應(yīng)，所產(chǎn)生的。

而更重要的是，這個突變是如何在群體中擴(kuò)散的？目前并沒有準(zhǔn)確答案。有種說法是，A 點(diǎn)突變最早產(chǎn)生于中國東南沿海的百越部落（Pai-Yuei tribe）；也有一種說法是，突變產(chǎn)生于中部漢族，通過人口遷徙傳播到南方漢族。

最后，按照一般的進(jìn)化規(guī)律，這個看起來對健康有害的突變，難道不應(yīng)該被淘汰嗎，為什么能保留下來？

首先，A 點(diǎn)突變展現(xiàn)了基因功能的多樣性。

它確實對健康有害，除了不能很好代謝酒精，還會增加心血管疾病，中風(fēng)和某些腫瘤的風(fēng)險；

但它同時也存在優(yōu)勢，比如可以減輕乙肝病毒的肝臟損傷，而乙肝病毒在東南沿海的感染率最高，這可能也是 A 點(diǎn)突變在南方漢族中分布頻率較高的原因之一。

再就是A 點(diǎn)突變的人，更不適合在高海拔缺氧的環(huán)境中生存，而東南沿海地區(qū)，植被茂密，氧氣充足，更適合 A 點(diǎn)突變的人生存，相比之下，A 點(diǎn)突變在西藏地區(qū)的頻率較低。

所以借助位點(diǎn) rs671，從地理分布差異出發(fā)，可以延伸出很多思考。

每一個能顯著影響功能的基因位點(diǎn)，都能告訴我們關(guān)于人類演化的很多信息。所以針對漢族群體內(nèi)部有差異的基因位點(diǎn)，做進(jìn)一步的探索，可以告訴我們很多關(guān)于演化的線索。

我們再看看從群體演化角度，如何通過基因數(shù)據(jù)，來推斷漢族的形成。而要想回答這個問題，需要借助古人類DNA 的數(shù)據(jù)。

而要想了解東亞，或者中國漢族的演化歷史，我們先簡單說下，全人類的演化。

幾個要點(diǎn)：

1. 人類和黑猩猩，在 500 萬-700 萬年前，分道揚(yáng)鑣，開始了自己的進(jìn)化。

2. 人類在約 700 萬年的進(jìn)化中，按照時間先后，有幾個重要的類別，比如南方古猿，能人，直立人，智人，智人有包括早期智人和晚期智人，晚期智人說的就是我們，也可以稱之為現(xiàn)代人。

3. 當(dāng)前學(xué)界的一個共識是，人類起源于非洲，并且從非洲往全世界擴(kuò)散。

4. 學(xué)界一般認(rèn)為直立人起源于非洲，在中國境內(nèi)有發(fā)現(xiàn)了很多直立人的化石，比如著名的北京人，他們約在 180 萬年前第一次走出非洲。

5. 早期智人第二次走出非洲，比如現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的尼安德特人和丹尼索瓦人，生活在距今 80 萬年- 3 萬年前。

6. 現(xiàn)代人，晚期智人，也就是我們現(xiàn)在生活在地球上的人類，大約 20 萬年前在非洲出現(xiàn)，并且大約在 5-6 萬年前，走出非洲，擴(kuò)散到全世界。

總體來說，人類可能會多次走出非洲，但是可能自動消失了，或者被后來走出非洲的人類所取代，而在這個過程中，不同類別之間可能存在基因交流。

比如現(xiàn)代人，在走出非洲后，很早可能就遇到早期智人，并發(fā)生了基因交流，生下后代。

2010 年，Svante P??bo 教授團(tuán)隊克服重重困難，在「科學(xué)」雜志上，發(fā)表了 3 個尼安德特人和 5 個現(xiàn)代人的測序結(jié)果，約在 12 萬年前，兩者發(fā)生基因交流，即現(xiàn)在全球生活的現(xiàn)代人，有尼安德特人的基因片段，大概約為 2% 左右。而對于古人類 DNA 開創(chuàng)性的研究，Svante P??bo 教授獲得了今年（2022）的諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎。

好啦，讓我們再回到東亞，把時間尺度縮小到幾萬年，甚至更短，我們來看看針對東亞或者中國境內(nèi)的古DNA 研究，能告訴我們什么。

2020 年，中國科學(xué)院古脊椎動物與古人類研究所付巧妹團(tuán)隊，在「科學(xué)」雜志上發(fā)表了一項重磅研究，針對在中國境內(nèi)南北 26 個古人類的遺骸進(jìn)行了測序（生活在 9500 - 300 年前），并且與現(xiàn)在生活在中國北方（內(nèi)蒙古和山東，16 人），以及南方（福建和臺灣，8 人）的 DNA 數(shù)據(jù)，做了一系列的探索。

研究發(fā)現(xiàn)，從 DNA 數(shù)據(jù)看，早在 9500 年前，中國的南北就有基因上的差異，也就是所謂的南方人和北方人，并且古老的北方人和現(xiàn)代的北方人關(guān)系更近，古老的南方人和現(xiàn)代的南方人關(guān)系更近。

再進(jìn)一步探索還發(fā)現(xiàn)，古人類在基因上的南北差異會更大，也就是說，從 9500 年前到現(xiàn)在，南北人群不斷融合，基因不斷交流，從而導(dǎo)致差異越來越小。

并且數(shù)據(jù)顯示，在這個過程中，北方古人類的影響更強(qiáng)勢，即可以觀察到，現(xiàn)代生活的南方和北方人，都與古人類北方人，有一定的親緣關(guān)系。

南方也會往北滲透，但是程度更低一些。該研究還發(fā)現(xiàn)，古人類北方的強(qiáng)勢群體，主要來自黃河下游地區(qū)，這也常被認(rèn)為是中國漢族的起源地。

2021 年，廈門大學(xué)人類學(xué)研究所王傳超團(tuán)隊，在「自然」雜志上分享了最新的研究成果，他們探索了東亞公元前 6000 年和 1000 年的 166 個古人類 DNA，以及當(dāng)代 46 個群體的 DNA 數(shù)據(jù)，描繪出復(fù)雜的東亞人口的遷徙和融合。

現(xiàn)代人的祖先大概 5-6 萬前走出非洲，有些走陸路，有些走海路，并且在這個過程中不斷融合，逐漸減少彼此的差異。

不過這么多年過去了，我們還是能在中國漢族群體內(nèi)部找到基因上的差異。畢竟遺傳物質(zhì)相對是比較穩(wěn)定的。有研究發(fā)現(xiàn)，人與另一半 DNA 融合產(chǎn)生的后代，后代可能只會產(chǎn)生 60 個新生突變，而人類基因組有 60 億個堿基對，也就是沒代人單堿基的突變率為 1 x 10-9，是非常低的數(shù)字，并且突變就算產(chǎn)生也不一定能被環(huán)境選擇，從而保留下來。

好了，以上就是針對中國漢族群體南北方基因差異的探索啦～ 看完之后，是不是有聽君一席話，如聽一席話的感覺。

你的感覺沒錯，針對稍微復(fù)雜一點(diǎn)的主題，DNA 研究非常初步，每次有新的研究出來，雖然會帶來一些新發(fā)現(xiàn)，但會帶來更多新問題，所以很多我們關(guān)心的問題，DNA 研究并不能給出一個完美的答案，所以能帶來一點(diǎn)新的思考，就很不錯了。

再一個就是關(guān)于「搞祖源研究有什么用」的問題。美國古人類 DNA 著名研究者，David Reich，在「人類起源的故事」這本書中，分享了自己去 MIT 做報告，被學(xué)生笑著問「為什么會有人給你錢做這些事情」的憤懣，認(rèn)為搞清楚我們是誰，對人類演化史的好奇心，當(dāng)然是非常重要的。

再回到我自己，雖然做了一些探索，其實并沒有特別感興趣，并且認(rèn)為這是一種「年紀(jì)大」的體現(xiàn)。但是這次，也許是我年齡確實增長了，我開始思考，為何要做這件事。

對人類祖源的興趣，可能不僅僅是滿足好奇心，再往深走，我們期待與過去，與世界在時間維度上，建立更深的聯(lián)結(jié)，那些早已遠(yuǎn)去的哭聲和歌唱，在某種程度上，以 DNA 的形式，凝結(jié)在我們體內(nèi)。而這種程度的聯(lián)結(jié)，給人帶來的滿足感，是很多其他事情都無法比擬的，這里面有時間的巨大力量。

時間的力量是，當(dāng)你走過漫長時間，回頭再看來時之路，原來已經(jīng)走了這么多的路。

DNA 里，這世上的一切都與我有關(guān)。

如果想知道自己是否有尼安德特人的基因，可以去主基因報告為性狀上新投票。

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再回到群體差異的話題，需要提醒的是，族群只是一個文化概念，很多在生物基礎(chǔ)上并無本質(zhì)差異。我們在關(guān)注差異的同時，更需提醒自己，人類的相同之處，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于差異所在。

當(dāng)然最重要的，接下來生物工程師官山老師，還會針對全球多個族群，繼續(xù)做探索，也希望能早日給大家更新祖源成分的新解讀～（求別催，官老師進(jìn)行中了）

拜！

參考研究

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