▎藥明康德內容團隊編輯

本周，頂尖學術期刊《自然》及旗下《自然-醫學》《自然-癌癥》《自然-方法》等一系列子刊聯手帶來一項重磅專題：人類腫瘤圖譜網絡計劃（HTAN）的最近進展。這一計劃從2018年啟動，旨在為腫瘤及其周邊環境構建單細胞分辨率的三維圖譜，從而解析腫瘤產生、轉移和耐藥等生物學過程。

過去在傳統的癌癥研究中，人們通常關注癌細胞本身如何突變、增殖等，然而近十年的癌癥研究越來越清晰地表明，腫瘤局部環境中的免疫細胞、基質細胞等非癌細胞與癌細胞的相互作用對于腫瘤的發生發展以及治療效果有重要影響。

此次一共上線了12篇論文，來自美國、英國、中國等多家研究機構的科學家們借助新技術繪制腫瘤演變中細胞、結構和分子特征的3D圖譜，帶來了有關乳腺癌、結直腸癌、胰腺導管腺癌、腎細胞癌、子宮內膜癌和膽管癌等六大癌癥的詳細數據，提出了多項新發現。

美國圣路易斯華盛頓大學的丁莉教授是旗艦論文的共同通訊作者，正如她在新聞稿中所指出的：“這些工作開啟了癌癥研究的新時代，有可能改變我們未來理解和治療癌癥的方式?！?/p>

看清腫瘤的內部空間

在此次專題的旗艦論文中，研究者結合空間轉錄組學（ST）、CODEX蛋白組學分析平臺、批量測序、單核RNA測序等前沿技術，剖析了6種不同癌癥的131個腫瘤ST切片，并通過重建三維腫瘤結構深入了解腫瘤的空間異質性。

作者在論文中提出了“腫瘤微區”（tumor microregion）的定義，描述腫瘤的結構和所在環境。就像地圖上由不同街道分隔開了不同的社區，每個微區是在空間上由基質成分隔開的不同癌細胞群。在不同類型的癌癥中，微區的大小和密度不同，轉移性樣本中的微區最大。研究人員進一步將具有同樣遺傳改變的微區歸為“空間亞克隆“（spatial subclone），拷貝數變異不同或是基因突變不同的空間亞克隆有不同的致癌活性。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

3D細胞圖譜顯示，腫瘤的核心具有更高的代謝活動，而邊緣的抗原呈遞等免疫活動更多。此外，免疫T細胞在不同腫瘤中的浸潤深度、不同免疫細胞類型的聚集位置存在很大差異，例如巨噬細胞主要停留在邊緣。不僅如此，研究人員還確定了腫瘤內部有免疫細胞活性更高的“熱區”和相反的“冷區”，這種現象或可解釋為什么一些腫瘤起初對免疫療法有反應，后來卻會產生耐藥性。綜合3D圖譜中的信息，研究人員指出，如果可以識別出各種突變譜以及冷熱區域，未來或許可以設計出對腫瘤內所有區域都有效果的靶向治療策略。

此外，在一些轉移性腫瘤樣本中，可以看到癌細胞突破了免疫細胞邊界，進一步侵襲健康組織。研究作者分析，這或許是腫瘤內免疫細胞衰竭的直觀體現，可以用來預測檢查點抑制劑等免疫療法是否奏效。

▲單細胞水平的腫瘤3D細胞圖譜（視頻來源：參考資料[10]；Credit：圣路易斯華盛頓大學）

專題還展示了研究者用于深入分析腫瘤三維圖譜開發的新工具和新方法，有助于未來繼續深入研究癌癥。例如美國范德比爾特大學醫學中心Ken Lau教授主導的研究團隊，利用多用途單細胞CRISPR平臺開發出一種分子鐘方法，記錄體內細胞事件和克隆性的時間，并納入細胞狀態和譜系信息，可以探索哺乳動物系統發育和腫瘤發生的起源和時間。

重新認識結直腸癌起源與演化

在該專題中，Lau教授主導的研究以及其他5篇研究論文為結直腸癌的起源與演化提供了新的見解，提出結直腸癌很可能起源于腸上皮的多個正常細胞，推翻了起源于結腸內壁單個上皮細胞的觀點。

結直腸癌是全球第三常見的癌癥類型，也是全球癌癥死亡第二大原因。據世界衛生組織（WHO）數據，全球每年新增超過190萬例結直腸癌患者，約半數患者會進展為晚期階段，每年大約90萬人因結直腸癌死亡。

為了實現對結直腸癌的早期篩查及干預，掌握腫瘤細胞的起源和初期演化動態至關重要。然而，腫瘤在癌前階段往往會藏匿多年，這也向準確識別腫瘤起源提出了挑戰。

在一篇《自然》論文中，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所胡政、中山大學生命科學學院賀雄雷和中山大學附屬第六醫院何真領銜的團隊揭示了結直腸癌癌前病變的起源與演變。

在最新論文中，研究團隊使用了基于單堿基突變的細胞譜系追蹤系統SMALT（substitution mutation aided lineage tracing system）。 SMALT系統能以單細胞分辨率描述復雜生物胚胎發育過程中的細胞譜系，因此被用于系統性描繪小鼠模型中腸道癌前病變的起源和演化。

根據對單細胞系統發育的分析結果，研究團隊發現：不同于單克隆起源的觀點，每個病變內有都數十個獨立的細胞譜系正在經歷平行的克隆擴增。更多測序結果也顯示，人類散發性結直腸息肉同樣存在多克隆起源。

結合測序與臨床數據，結直腸癌的癌前病變起源于多克隆擴增，隨后經歷了從多克隆到單克隆的轉變，因此單克隆病變代表了更晚期的階段。同時，研究還發現早期多克隆病變中存在廣泛的細胞間相互作用，體現出早期階段的細胞間合作，隨后這樣的相互作用在向單克隆轉變的過程中逐漸喪失。

由此，這項研究揭示了結直腸癌癌前病變的多譜系起源以及后續轉變，為早期干預結直腸癌提供了新思路。

在同期《自然》的另一項研究中，英國劍橋大學癌癥研究所Douglas Winton教授領銜的團隊同樣發現大部分腸道腫瘤具有多譜系起源，并且揭示了多克隆性與腫瘤發生之間的關聯。

抑癌基因APC的功能喪失突變是腸道腫瘤發生的起始步驟。APC突變型腸道干細胞可以在與其他腸道干細胞的競爭中獲得優勢，促進快速克隆擴增。

在揭示了大部分腸道腫瘤具有多克隆起源后，研究團隊進一步發現，多克隆腫瘤具有攜帶了不同APC突變的亞克隆結構，這些不同之處是由KRAS和MYC信號通路的差異所驅動的。這些通路水平的變化伴隨著癌癥干細胞表型的巨大差異。

這些發現表明，依賴于克隆間致癌途徑的激活差異，克隆間相互作用起到了促進腸道腫瘤發生的作用。

在另一篇《自然》論文中，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究團隊則是揭示了結直腸癌轉移期間的可塑性。癌細胞重編程成為高度保守的胎兒祖細胞狀態，然后經歷非經典分化，轉變為不同的鱗狀細胞和神經內分泌樣狀態。這一過程在轉移和化療中加劇，并與患者的生存率差有關。研究還發現，PROX1抑制了胎兒狀態下的非經典命運，而 PROX1 的下調允許實現非經典重編程。

值得一提的是，發表于《自然-癌癥》的兩項研究也為結直腸癌在早期階段的進展提供了新視角。

家族性腺瘤性息肉?。‵AP）是一種結直腸癌的早期癌前狀態，其中一篇論文的作者通過對患者樣本的多組學分析，揭示了在從癌前轉變為癌癥形成的過程中，關鍵基因、細胞和分子事件的動態變化，這些變化涉及了大量與細胞增殖、免疫反應、代謝改變等有關的過程。例如，研究發現花生四烯酸通路的激活發生在增生早期，而該通路正是一項在研FAP預防性療法的作用靶點。因此，該研究也揭示了結直腸癌形成早期的藥物預防潛在機制。而另一篇《自然-癌癥》論文則揭示了DNA三維結構和早期結直腸癌進展過程中基因調控之間的復雜相互作用。

破解乳腺癌起源與轉移的細節

乳腺癌是女性中最常見的癌癥類型之一，相關統計數據顯示，2022年全球新增的乳腺癌病例就已經超過了220萬，而這一數字還在繼續增加。目前，乳腺癌的治療策略主要是根據乳腺癌的亞型來開展，其中以3個獨特的生物標志物模式作為分類標準，包括雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子2。

從起源上來說，乳腺癌細胞來源于乳腺導管上皮，但目前針對細胞起源相關轉錄分子進行的分類研究仍然進展緩慢。此次專題中，圣路易斯華盛頓大學的研究團隊收集了37名乳腺癌患者的樣本，并通過單細胞、單核多組學技術、空間轉錄組學和多重成像技術對61個組織樣本進行了全面分析，展示了不同乳腺癌亞型、突變細胞起源之間的基因表達和染色體可及性的聯系。

根據《自然-癌癥》上的論文數據，一些轉錄因子在乳腺癌起源和發展中有著獨特作用，比如BHLHE40在管腔乳腺癌和管腔成熟細胞中非常關鍵，KLF5則在基底樣腫瘤和管腔祖細胞有重要作用。而根據分子表達譜，作者通過不同基因定義了不同譜系的乳腺癌，以SOX6和KCNQ3為代表的基底樣譜系，以及以FAM155A和LRP1B為代表的管腔細胞譜系。而基底樣乳腺癌中往往富集了CTLA-4耗竭的CD8+ T細胞，這也代表了該類乳腺癌特有的免疫障礙特征。

另一篇《自然-醫學》論文關注了乳腺癌轉移的分子特征。美國博德研究所等機構的研究者收集了60名轉移性乳腺癌患者的腫瘤樣本，并進行了單細胞或單核RNA測序以及空間表達分析。研究展示了轉移性乳腺癌的細胞類型組成和基因表達的可變性，以及全新的空間表達特征。作者發現，基底樣腫瘤樣本中有一個具有高度排他性的細胞亞群，并表征了三種不同的上皮組織向間充質組織轉化（EMT）的空間表型，EMT也是癌轉移常見的程序之一。

另外，研究還評估了巨噬細胞群體的空間定位特征，他們鑒定出了兩類獨特的巨噬細胞亞型，各自參與了T細胞相關的免疫功能調節。這些結果也將為未來的乳腺癌臨床發現提供更多細節信息，加速更多治療性策略的誕生。

參考資料：

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[10] Complexity of tumors revealed in 3D. Retrieved Oct. 31, 2024 from https://medicine.washu.edu/?p=127633

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