為模擬缺血引發(fā)的缺氧性中風(fēng)，北京協(xié)和醫(yī)院冷泠研究員團隊與合作者基于人類誘導(dǎo)多能干細胞（hiPSC，Human Induced Pluripotent Stem Cells）衍生的腦類器官，結(jié)合多組學(xué)技術(shù)成功搭建了一種針對缺氧性腦中風(fēng)疾病的模型。

研究顯示，低氧條件下，腦類器官中的三種星形膠質(zhì)細胞顯著增加，并對缺氧環(huán)境表現(xiàn)出不同的反應(yīng)。此外，還鑒定了在缺血性腦組織中導(dǎo)致腦組織增生的主要星形膠質(zhì)細胞類型。

研究顯示，皮質(zhì)興奮性神經(jīng)元在缺氧后，表現(xiàn)出細胞凋亡和衰老的跡象。更重要的是，研究人員通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)生物功能，發(fā)現(xiàn)了一種傳統(tǒng)中藥復(fù)方在缺血性和低氧性中風(fēng)治療中的潛在作用機制。

這些結(jié)果表明，腦類器官與多組學(xué)方法的結(jié)合為中風(fēng)研究提供了一種新策略，有助于深入理解缺血缺氧引起的腦損傷機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅為中風(fēng)的發(fā)病機制提供了新的見解，還為未來的中風(fēng)藥物篩選提供了有前景的平臺。

圖丨冷泠（來源：冷泠）

日前，相關(guān)論文以《基于腦卒中類器官-多組學(xué)平臺的損傷機制與藥物反應(yīng)研究》（A stroke organoids-multiomics platform to study injury mechanism and drug response）為題發(fā)表在Bioactive Materials（IF 18）上 [1]。

北京協(xié)和醫(yī)院八年制本博生朱文迪、中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所博士生吳越、國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心博士生李曉擔(dān)任共同第一作者，北京協(xié)和醫(yī)院冷泠研究員、中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所衛(wèi)軍營研究員，國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心馬潔副研究員擔(dān)任共同通訊作者。

圖丨相關(guān)論文（來源：Bioactive Materials）

腦卒中，也就是中風(fēng)，是全球主要的致死和致殘原因之一。盡管科學(xué)家們已經(jīng)投入了大量精力研究其發(fā)病機制，但由于其發(fā)病機制復(fù)雜，目前仍有許多問題尚未完全解決。

需要了解的是，人類和小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)、細胞類型和功能等多個方面存在顯著差異，這類差異使得人類神經(jīng)系統(tǒng)在藥物反應(yīng)等方面與小鼠表現(xiàn)出明顯的不同。

與傳統(tǒng)的小鼠模型相比，類腦器官由人類多能干細胞分化而來，能夠更好地模擬人類的神經(jīng)系統(tǒng)。類腦器官的最大優(yōu)勢在于其來源和特性，能夠更真實地反映人類神經(jīng)系統(tǒng)對藥物的反應(yīng)。因此，類腦器官在研究細胞或組織結(jié)構(gòu)對藥物的反應(yīng)方面具有顯著優(yōu)勢。

在傳統(tǒng)的分子生物學(xué)或細胞生物學(xué)研究中，研究人員通常關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)標志物或重要信號通路等少數(shù)特定標志物，但這種方法無法全面評估細胞的功能或治療機制。

隨著技術(shù)的發(fā)展，組學(xué)技術(shù)逐漸受到關(guān)注，其可以從細胞整體水平出發(fā)，全面分析細胞的行為、命運以及蛋白質(zhì)的功能，進而幫助更全面、更準確地理解藥物的作用。

冷泠課題組的主要研究方向為感染或罕見疾病器官損傷和組織重建、開發(fā)皮膚類器官新模型及其疾病應(yīng)用。由于皮膚和腦都是從外胚層而來，皮膚疾病和腦疾病密切相關(guān)。一次在與合作者交流的過程中，她提出了一個創(chuàng)新的設(shè)想：是否可利用類腦器官來進行皮-腦疾病的相關(guān)研究？

（來源：Bioactive Materials）

在該研究中，研究人員利用類腦器官結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)、單細胞轉(zhuǎn)錄組分析和組織病理學(xué)技術(shù)，成功區(qū)分了膠質(zhì)細胞的不同亞型，并觀察了它們在藥物刺激或特定培養(yǎng)條件下的細胞水平和蛋白水平變化。此外，他們還研究了這些細胞亞型對藥物的反應(yīng)及治療效果。

“這種多層次的研究方法不僅有助于深入了解疾病機制，還為未來的治療提供了新的思路。我們可以針對每種細胞亞型開發(fā)特定的靶點，甚至開發(fā)聯(lián)合靶點的藥物治療方案，從而為精準治療奠定基礎(chǔ)?！崩溷霰硎?。

研究人員還觀察到膠質(zhì)細胞的增生現(xiàn)象，并對其潛在機制進行初步分析。研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細胞增生可能與脂質(zhì)代謝有關(guān)，這種代謝過程可能通過影響神經(jīng)元的命運來發(fā)揮作用。例如，脂質(zhì)代謝的變化可能影響神經(jīng)元的形態(tài)和功能，進而促使膠質(zhì)細胞的增生。

此外，該研究還表明，膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元之間存在復(fù)雜的互作關(guān)系。膠質(zhì)細胞可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來影響神經(jīng)元的活動，而神經(jīng)元的活動狀態(tài)又可以反過來影響膠質(zhì)細胞的行為。這種相互作用可能在神經(jīng)系統(tǒng)的損傷修復(fù)和疾病進展中發(fā)揮重要作用。

例如，在神經(jīng)退行性疾病中，膠質(zhì)細胞的脂質(zhì)代謝能力受損可能導(dǎo)致脂質(zhì)積累，進而影響神經(jīng)元的興奮性和功能。這種機制可能在疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

（來源：Bioactive Materials）

類腦器官作為一種新興的研究工具，目前在國內(nèi)外被廣泛應(yīng)用于遺傳缺陷性罕見病的研究。通過將患者來源的體細胞重編程為誘導(dǎo)多能干細胞，并進一步分化為類腦組織，可以構(gòu)建出攜帶患者遺傳突變的類腦模型，從而在體外模擬罕見病患者的腦部病理情況。

此外，類腦器官還被用于研究感染性疾病，例如皰疹病毒、寨卡病毒等引起的腦部病變。其通過模擬病毒感染的病理過程，幫助研究人員深入理解疾病機制。

在藥物研究方面，類器官因具備高通量特性的優(yōu)勢，無需獲取難以獲取的人腦組織，因而在藥物篩選方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

它可以模擬多種疾病模型，用于體外評估藥物反應(yīng)，為藥物開發(fā)提供重要的實驗依據(jù)。例如，通過在類腦器官中引入特定基因突變或模擬疾病病理特征，研究人員可以測試藥物對特定疾病的治療效果。

在該研究中，研究人員還展示了如何利用類腦器官結(jié)合多組學(xué)技術(shù)研究中藥的作用機制。冷泠指出，雖然中藥在臨床上被廣泛應(yīng)用，但其作用機制尚不完全明確。類腦器官可以結(jié)合細胞表達譜分析等技術(shù)，為深入研究中藥對神經(jīng)系統(tǒng)的影響提供理想的平臺。

通過類腦器官模型，研究人員可以進一步揭示其作用機制，為臨床應(yīng)用提供更堅實的科學(xué)依據(jù)。

在接下來的研究階段，該團隊將進一步揭示皮膚周圍神經(jīng)和腦部中樞神經(jīng)相關(guān)疾病的互作機制，以及其如何影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能和疾病進展。

他們希望以臨床需求為導(dǎo)向，將科學(xué)問題轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，持續(xù)開展具有引導(dǎo)性的研究?！拔覀兿Ｍ軌蛟诨A(chǔ)研究與臨床應(yīng)用之間架起一座橋梁，并推動二者的緊密結(jié)合。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，類腦器官有望在更多領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用?！崩溷稣f。

參考資料：

1.Zhu,W. et al. A stroke organoids-multiomics platform to study injury mechanism and drug response.Bioactive Materials44, 2025, 68-81. https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.09.038

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