撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腸道微生物群的組成部分已知與人類代謝疾病有關。在影響人類健康的微生物因素中，腸道細菌與代謝疾病的關系最為密切。盡管真菌作為腸道群落的重要成員正日益受到重視，但真菌共生體在宿主健康和疾病中的作用以及潛在的分子機制仍不清楚。優化腸道真菌的培養技術和培養基成分對于理解腸道微生態至關重要，并將有助于更深入地了解宿主與腸道微生物群之間的相互作用。

2025 年 5 月 2 日，北京大學基礎醫學院姜長濤教授、北京大學第三醫院喬杰院士、龐艷莉研究員、溫州醫科大學附屬第一醫院鄭明華教授及北京大學基礎醫學院汪鍇研究員團隊合作，在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite—CerS6—ceramide axis的研究論文。

該研究構建了基于真菌分離芯片（FiChip）的腸道真菌原位培養及共生性評價系統——FOCUS-G，發現了適應宿主結腸中厭氧環境的腸道共生絲狀真菌——嗅鐮刀菌（Fusarium foetens）。

基于團隊前期建立的與宿主代謝相關的酶活篩選系統，研究團隊發現嗅鐮刀菌顯著抑制腸源神經酰胺合成的關鍵酶——神經酰胺合成酶 CerS6的活性，降低腸和循環神經酰胺含量，顯著改善小鼠的MASH表型。進一步，研究團隊利用多種色譜及光譜技術對嗅鐮刀菌進行了基于活性篩選的代謝產物分離及結構鑒定，最終確定聚酮類化合物 FF-C1 是抑制腸 CerS6 活性的關鍵菌源成分，并解析了 FF-C1 對 CerS6 的抑制機制。

為了明確腸道真菌共生體的作用，研究團隊開發了一種基于原位糞便環境培養的方法。利用該系統，研究團隊證明了 絲狀真菌鐮刀菌屬（

Fusarium spp.

研究團隊構建了基于真菌分離芯片（FiChip）的腸道真菌原位培養及共生性評價系統——FOCUS-G，從而獲取更多未受人工干預且未被培養的真菌。利用 FOCUS-G，研究團隊從中國五個不同地理區域志愿者的糞便樣本中系統地分離出了 2137 株真菌菌株。通過針對腸道真菌分離株的氧適應性測試，研究團隊發現鐮刀菌屬（

Fusarium spp.

研究團隊進一步發現，嗅鐮刀菌灌胃可通過抑制神經酰胺生物合成途徑中的關鍵酶CerS6來改變神經酰胺代謝，從而改善小鼠的 MASH 進展。通過腸道特異性 CerS6 缺失和過表達，研究團隊驗證了 CerS6 在嗅鐮刀菌介導的小鼠 MASH 改善中的作用。

利用色譜分析，研究團隊發現， 嗅鐮刀菌 產生的一種次級代謝物——FF-C1， 其通過直接、非競爭性結合抑制 CerS6 活性，從而改善小鼠 MASH 的進展和疾病結局。

總的來說，該研究構建了一種全新的基于 FiChip 的 FOCUS-G 系統，并發現一類完全適應腸道厭氧的絲狀真菌——鐮刀菌屬，深入地探索了嗅鐮刀菌是穩定定植在結腸環境中的共生性真菌，為腸道真菌研究提供新思路與范式。此外，該研究系統解析了腸道共生真菌嗅鐮刀菌通過其次級代謝產物FF-C1抑制腸道神經酰胺合成酶CerS6活性，降低神經酰胺含量，從而逆轉小鼠的 MAFL-MASH 進展的分子機制，提示了真菌是神經酰胺調控網絡的關鍵環節，也為靶向 CerS6 治療免疫相關代謝性疾病提供新的干預策略。

姜長濤教授、喬杰院士、龐艷莉研究員、鄭明華教授與汪鍇研究員為論文共同通訊作者。北京大學基礎醫學院博士后周爽、博士研究生李盟以及北京大學第三醫院副研究員王鵬程為論文共同第一作者。

代謝相關脂肪性肝病（MAFLD） 是最常見的慢性肝病，在全球成年人群中患病率約為25%。 鑒于肥胖在全球的流行，它已成為一個重大全球公共衛生問題。MAFLD包括從相對良性的代謝功能障礙相關脂肪肝（MAFL）到病理上更嚴重的代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），在某些情況下還可以進展為肝硬化和/或肝細胞癌。目前，針對MAFL-MASH的治療藥物較少，因此，MAFL-MASH的治療，尤其是MASH，是一個重要的未滿足的臨床需求。

研究發現，肝臟和腸道（尤其是腸道微生物群）之間的相互依賴和組織交互作用會導致代謝失調和炎癥，而炎癥是MASH的標志。 但腸道微生物來源的代謝物和MASH進展之間的明確因果關系尚不明確。

2024 年 5 月 23 日， 北京大學醫學部基礎醫學院/北京大學第三醫院醫學創新研究院姜長濤教授團隊、北京大學第三醫院喬杰院士團隊、北京大學第三醫院龐艷莉團隊、溫州醫科大學附屬第一醫院鄭明華團隊以及北京大學醫學部藥學院賈彥興團隊合作，在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway 的研究論文 【2】 。

該研究發現腸道微生物單形擬桿菌（Bacteroides uniformis） 來源的次級膽汁酸3-琥珀酰膽酸（3-sucCA）與代謝相關脂肪性肝炎（MASH）發展呈顯著負相關，并進一步揭示了3-sucCA改善MASH的分子機制，3-sucCA通過重塑腸道菌群，促進嗜黏蛋白阿克曼氏菌 （Akkermansia muciniphila） 生長，改善腸屏障損傷，降低慢性低水平炎癥，從而逆轉MASH發展。

該研究鑒定了次級膽汁酸3-琥珀酰膽酸（3-sucCA）的產生菌和生物合成酶，提供了關于腸道微生物-肝臟軸的新見解，為包括代謝相關脂肪肝（MAFL）和代謝相關脂肪性肝炎（MASH） 在內的代謝相關脂肪性肝病（MAFLD） 的治療提供了潛在新策略。

2023 年 8 月 4 日，姜長濤團隊聯合北京大學第三醫院喬杰院士團隊、北京大學化學學院雷曉光團隊、美國國立衛生研究院Frank Gonzalez團隊以及首都醫科大學朝陽醫院王廣團隊，在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target 的研究論文 【3】 。

該研究首次提出了腸道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI） 的新概念，發現菌源宿主同工酶在腸道中的廣泛存在，其中菌源 DPP4（mDPP4）同工酶能夠降解宿主活性 GLP-1，破壞腸道屏障損傷小鼠的葡萄糖代謝。目前針對人源 DPP4（hDPP4）的抑制劑（例如西格列汀，一種口服2型糖尿病治療藥物），對 mDPP4 的影響很小，揭示了西格列汀臨床治療響應性個體差異大的潛在原因。該研究還通過高通量篩選發現了首個對 mDPP4 具有高活性和高選擇性的小分子抑制劑 Daurisoline-d4（Dau-d4），可以通過特異性抑制 mDPP4，改善糖尿病小鼠的糖耐量異常。

這項研究構建了從靶點發現到機制驗證，再到藥物篩選和療效驗證的全鏈條研究體系，為理解代謝性疾病的發生機制，提高代謝性疾病藥物治療效果，甚至發現新的治療方法提供了可能。

2022 年 10 月 19 日，姜長濤團隊聯合美國國立衛生研究院Frank Gonzalez、浙江大學醫學院第一附屬醫院虞朝輝、復旦大學基礎醫學院李洋、溫州醫科大學第一附屬醫院鄭明華等人，在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine 的研究論文 【4】 。

這項研究表明，吸煙過程中，尼古丁會在腸道中積累并加速非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的進展，但它可以被人體中的一種腸道細菌解木聚糖擬桿菌（Bacteroides xylanisolvens）有效降解。這種細菌與人類吸煙者的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的嚴重程度呈負相關，還在小鼠模型中顯示出了對吸煙相關脂肪肝疾病進展的保護作用。

這項研究首次發現哺乳動物體內有可降解尼古丁的腸道細菌，揭示了腸道中尼古丁積累的病理效應，并確定了一種內源性尼古丁降解腸道細菌，對預防和治療吸煙者的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等吸煙相關肝臟疾病具有潛在應用價值。

姜長濤教授

姜長濤，2004 年畢業于北京大學臨床專業，2009 年獲得北京大學生理學博士學位，同年進入美國國立衛生研究院（NIH）進行博士后研究工作，2014 年加入北京大學醫學部基礎醫學院任研究員。主要研究方向包括腸道微生態及其代謝產物在代謝性疾病發病中的作用，神經酰胺代謝網絡調控的機制。

論文鏈接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5540

2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00350-7

3. https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5787

4. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05299-4