1966年，“運動”爆發后，時任國務院副總理、外交部長的陳毅起初認為這是類似于黨內整風的運動，是教育黨員和黨的干部保持思想純潔的運動，他一開始是積極參與的。陳毅曾在國務院的一次會議上說：“‘運動’與過去歷次政治運動一樣，目的是為了弄清思想，改革不合理的制度，以達富國強兵之宏圖。”

陳毅

1966年8月31日，毛澤東在天安門城樓上第二次接見紅衛兵，他專門拉著陳毅一起照相。當陳毅說起自己曾有兩次反對過毛澤東的舊事時，毛澤東爽朗地說：“你就是第三次反對我，我也同你合作，我保你！”

但隨著形勢的不斷變化，陳毅逐漸從剛開始的支持變成不理解，然后是不贊成，最后終于憤怒了。陳毅曾私下對外交部副部長姬鵬飛說：“我也不清楚是怎么一回事！說怎么搞，就怎么搞，現在我們是乾綱獨斷嘍！”

1967年初，陳毅還屬于全黨僅有的“11個干凈的人”之一，如果他采取明哲保身的態度，以他過去的功績以及同毛澤東的關系，是不會有什么問題的。但陳毅卻決定在公共場合上“放炮”，他說：“我知道，只要我講話，就會有人說我陳毅又跳出來了。對！快要亡黨亡國，這時不跳，更待何時？”

周恩來和陳毅

1967年2月16日下午，由周恩來主持召開的中央政治局碰頭會在懷仁堂舉行。譚震林在會上怒斥張春橋要整掉老干部，他說完后起身就要走，陳毅攔住他說：“不要走，要留在這里跟他們作斗爭！這些家伙上臺，就是他們搞修正主義。歷史不是證明了到底誰是反對毛主席嗎？以后還要看，還會證明。斯大林不是把班交給了赫魯曉夫，搞了修正主義嗎？”這就是所謂的老帥們“大鬧懷仁堂”。

當天晚上，陳毅又帶著懷仁堂斗爭的激情來到中南海西樓會議室，他要對歸國留學生代表做演講。陳毅在演講時說：

這樣一個偉大的黨，只有主席、林副主席、周總理、陳伯達、康生、江青是干凈的，承蒙你們寬大，加上我們幾位副總理。這樣一個偉大的黨，就只有這11個人是干凈的？如果只有這11個是干凈的，我陳毅就不要這個干凈！把我揪進去好了！一個共產黨員，到了這個時候還不敢站出來講話，一個銅板也不值！

當天夜里，張春橋等人跑到毛澤東那里告狀，毛澤東聽后非常生氣，他在2月18日晚上把陳毅等人叫來開會，并嚴厲地批評他們說：“你們說江青、陳伯達不行，那就讓你陳毅來當中央文革組長吧，把陳伯達、江青逮捕、槍斃！讓康生去充軍！我也下臺，你們把王明請回來當主席么！”

最終會議決定讓陳毅等人“請假檢討”，此后江青、張春橋等人又扯大旗做虎皮，向陳毅發起了瘋狂的圍攻，陳毅卻始終堅貞不屈。后來聶榮臻在回顧這段歷史時, 曾深有感觸地對身邊的同志說：“陳老總好啊！在那種重壓之下，他沒有對任何同志落井下石！”

盡管毛澤東批評了陳毅，但并不想打倒他。1967年4月30日，毛澤東專門請陳毅等人到家里開團圓會，并同意他們第二天公開露面參加“五一”的慶祝活動。

毛澤東和陳毅

1969年4月，黨的“九大”召開前，毛澤東主持召開政治局會議，當討論到“九大”會議代表的問題時，陳毅說：“我在‘運動’中有錯誤，對照‘九大’代表的三條標準，恐怕我已不夠格了。”

毛澤東卻說：“這三條你不夠格，你可做右的代表嘛！”

陳毅聽到這句話后，非常震驚，但他后來才想明白，這是毛澤東為了避免障礙，設法讓他參加“九大”而采取的一個策略。最終陳毅不僅順利當選為“九大”代表，還在“九大”上繼續被選為中央委員。

陳毅與毛澤東同是革命家、軍事家，在中國革命的偉大斗爭中，他們之間雖然有過一些不同意見，但在革命大方向上始終一致，是患難與共的親密戰友。