整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

BRAF突變作為肺癌的關鍵驅動基因之一，發生率相對較低，其中又以BRAF V600突變最為常見。近年來，針對BRAF突變的靶向藥物研發也取得了一定進展，為患者帶來了顯著的生存獲益。但目前公眾對這一靶點的認知仍顯不足，許多患者對BRAF突變的了解有限。此外，非V600型BRAF突變患者的治療效果仍然較差，耐藥問題也未得到解決。這些因素使得BRAF突變肺癌的診療仍面臨著諸多挑戰。

在這篇科普文章中，小愛提煉了首都醫科大學附屬北京胸科醫院林根教授于3月26日在與癌共舞論壇“解析BRAF突變診療要點與挑戰”直播中的精彩內容，旨在幫助患者深入了解BRAF突變這一復雜靶點，為后續治療提供參考。

患者共性問題科普

問：在肺癌群體中，BRAF突變的發生率如何？可分為哪些類別和突變亞型？

答：在肺癌中，BRAF突變的發生率約為1%-2%。不同研究報道的數據存在一定差異，部分研究甚至高達5%，但通常引用文獻時采用2%左右的發生率。BRAF突變不僅存在于肺癌，在甲狀腺癌、黑色素瘤、結直腸癌、膠質瘤等多種癌癥中均有發現。

BRAF突變中，V600E是最常見的亞型，在某些癌種中占比超過90%。但在肺癌中，V600E突變的占比相對較低，約為30%-50%，因此肺癌的BRAF突變呈現更高的異質性，約半數患者為非V600E突變。從臨床特征來看，BRAF突變與其他常見驅動突變類似，多見于不吸煙、女性、肺腺癌患者。但BRAF突變還具有特殊性，例如在老年患者中的發生率較高。

BRAF突變可分為V600E和非V600E兩大類，其中非V600E突變又可進一步分為II類和III類突變。不同突變亞型的組織學特征存在差異：

V600E突變：常伴隨微乳頭型肺腺癌，部分病例報告中占比可達70%-80%。微乳頭型是一種特殊亞型的肺腺癌，惡性程度較高。

非V600E突變：組織學異質性較強，微乳頭型占比相對較低。

綜上所述，BRAF突變在肺癌中的發生率較低，但具有明顯的分子和臨床異質性，不同突變亞型在發病年齡、性別分布及組織學特征上均存在一定差異。

問：BRAF抑制劑包括非特異性（索拉非尼、瑞戈非尼等）和特異性（維莫非尼、達拉非尼等）兩類，二者有哪些差異？分別適用于哪一類患者？

答：非特異性抑制劑不僅作用于BRAF靶點，還能抑制其他多個靶點，屬于多靶點靶向藥物。例如索拉非尼和瑞戈非尼，除了抑制BRAF外，還具有抗血管生成等作用，因此這類藥物通常用于腎癌、黑色素瘤、肝癌等適應癥。

相比之下，特異性抑制劑主要針對BRAF靶點，對其他靶點的抑制能力較弱。這類藥物（如維莫非尼、達拉非尼）在BRAF抑制效能上遠高于非特異性抑制劑。因此，在BRAF突變的患者中，非特異性抑制劑的應用已大幅減少，而特異性抑制劑成為主要治療選擇。

此外，BRAF突變可分為兩大類、三小類。兩大類指的是BRAF V600E突變和非V600E突變。其中，非V600E突變又可進一步細分為三類：

一類突變（如V600E、V600K）：這類突變使BRAF蛋白能夠自主活化，無需外界信號刺激，且單個突變蛋白即可持續激活下游信號通路，因此對BRAF抑制劑的治療反應較好。

二類突變：這類突變雖能自主活化，但活性較弱，腫瘤對BRAF通路的依賴性較低，因此現有BRAF抑制劑的療效有限。

三類突變：這類突變仍依賴上游信號（如KRAS）的刺激才能激活，因此對BRAF抑制劑的反應最差。

值得注意的是，并非所有BRAF突變都具有臨床意義。目前具有明確治療價值的突變主要位于15號外顯子，而其他位置的突變可能無實際意義。

問：初診時便確診BRAF V600E突變的患者，如何選擇一線治療方案？D+T（達拉非尼+曲美替尼）雙靶向聯合治療方案具有哪些優勢？

答：對于初診確診BRAF V600E突變的患者，目前標準一線治療方案推薦采用D+T的雙靶向治療策略。這一治療選擇具有充分的循證醫學依據和理論基礎。從臨床療效來看，大量研究數據表明雙藥聯合方案相較于單藥治療具有顯著優勢，單藥治療的有效率通常維持在30%-40%之間且疾病控制時間有限，而D+T聯合治療可將有效率提升至60%左右，同時將疾病控制時間延長至9-11個月，顯著改善了患者的無進展生存期。

從作用機制角度分析，這種聯合治療的必要性在于BRAF抑制劑單藥使用時雖然能夠有效阻斷BRAF信號，但會引發下游MEK通路的反饋性激活，導致腫瘤細胞通過旁路途徑產生耐藥，從而影響治療效果。D+T方案通過同時靶向BRAF和MEK兩個關鍵節點，實現了對MAPK信號通路的雙重阻斷，有效避免了代償性激活現象，這種協同作用機制使得治療效果得到顯著提升。值得注意的是，這種雙靶點聯合的治療模式在BRAF突變治療領域具有特殊性，與其他靶向治療通常采用的單藥主導模式形成鮮明對比，這也反映出MAPK信號通路抑制的獨特生物學特性。

綜合臨床數據和分子機制研究結果，D+T聯合方案憑借其顯著的療效優勢和合理的機制基礎，已成為BRAF V600E突變患者一線治療的標準選擇。

問：患者在一線全身治療過程中發現存在BRAF V600E突變，是否需要立即暫停化療轉為靶向治療？或是繼續完成化療周期后再轉為靶向治療？

答：上述問題需要根據患者個體情況綜合判斷。從總體療效數據來看，靶向治療（D+T方案）確實優于傳統化療，其客觀緩解率可達60%，中位無進展生存期為9-11個月，而含鉑化療方案的有效率約為40%，中位無進展生存期為4-6個月。然而，臨床決策不能僅憑總體數據，必須結合患者的具體治療反應進行個體化評估。若患者對當前化療方案反應良好，表現為腫瘤顯著縮小、癥狀明顯改善或生活質量提高，則建議繼續完成當前化療周期，待出現進展后再轉為靶向治療，這樣可以通過不同治療手段的序貫應用最大化患者的生存獲益。反之，若化療效果不佳或患者耐受性差，則應及時轉換為靶向治療。

值得注意的是，靶向治療的主要不良反應包括肝功能異常、發熱和心血管毒性等，與化療的血液學毒性不同，因此在轉換時無需等待血象恢復，但需密切監測相關不良反應。在特定情況下，也可考慮化療與靶向治療的聯合使用，但這種方案的優劣尚需進一步臨床驗證。臨床決策的關鍵在于動態評估治療效果，包括腫瘤緩解程度、癥狀控制情況和生活質量改善等多維度指標，而非簡單地依據突變狀態決定治療方案轉換。這種復雜的臨床判斷正體現了腫瘤個體化治療的精髓，需要醫生根據豐富的臨床經驗做出最有利于患者的決策。

問：非BRAF V600患者是否直接按照驅動基因陰性患者的方向選擇治療方案？Ⅱ類患者能否也在BRAF抑制劑聯合MEK抑制劑的雙靶治療中有一定獲益？

答：不同類別的BRAF突變對靶向治療的反應存在顯著差異：一類突變（如V600E/K）患者采用達拉非尼聯合曲美替尼（D+T）治療的有效率可達60%；而二類突變患者的有效率則下降超過50%；三類突變基本無效。因此，對于非V600突變的患者（即二類和三類突變），不建議將靶向治療作為一線選擇，而應優先考慮免疫治療聯合化療及抗血管生成藥物的綜合治療方案。需要特別指出的是，臨床上存在一個常見誤區，即認為靶向治療在所有情況下都優于化療或免疫治療組合。實際上，治療效果取決于具體的基因突變類型，并非所有BRAF突變都適合靶向治療。

問：BRAF突變與哪些突變共同出現的概率較高？如果出現共突變，對患者的治療及預后會帶來哪些影響？

答：目前研究發現BRAF與其他驅動基因共突變的總體發生率并不高，但在某些特定情況下需要特別注意。其中最具臨床意義的是EGFR突變患者在接受靶向治療過程中出現的繼發性BRAF融合或突變，這種情況作為EGFR-TKI耐藥機制之一的發生率相對較高。其他常見的耐藥相關融合基因如RET重排等也值得關注。對于這類患者，通過新一代測序（NGS）技術檢測出BRAF V600E等特定突變后，在原有EGFR-TKI治療基礎上聯合BRAF抑制劑往往能取得較好的治療效果。當面對共突變情況時，臨床決策的關鍵在于分析各突變的豐度水平：如果兩個突變的豐度都較高，則需要考慮對兩個靶點同時進行治療干預；反之，若某個突變的豐度極低（達到可忽略不計的程度），則應以豐度較高的突變作為主要治療靶點。

問：對于BRAF抑制劑聯合MEK抑制劑治療后出現耐藥進展的患者，是否還有需要二次病理基因檢測？一旦發生耐藥進展是否只能放棄靶向治療？

答：從醫學角度而言，雖然醫生會建議患者進行再次活檢以明確耐藥機制，但實際臨床價值可能有限。主要原因在于目前針對BRAF靶向治療耐藥后的處理方案尚不成熟，缺乏像EGFR-TKI耐藥后那樣明確的后續靶向治療選擇。即便通過基因檢測明確了耐藥機制，大多數情況下后續治療仍以化療或化療聯合免疫治療為主。

在治療方案選擇上需要特別注意：現有臨床觀察顯示，BRAF V600E突變患者對紫杉類化療藥物的反應可能較差，建議優先考慮培美曲塞為基礎的化療方案。當然，這主要基于回顧性研究數據（樣本量約幾十至上百例），可能存在一定偏差，因此并非絕對禁忌，在培美曲塞耐藥后仍可考慮使用紫杉類藥物。總體而言，BRAF靶向治療耐藥后的處理仍是當前臨床面臨的難題，需要更多研究來探索有效的解決方案。

問：若患者初診時既有BRAF V600E突變，又存在PD-L1高表達，一線治療時是先采用D+T的靶向治療方案，還是采用化療聯合免疫治療方案？

答：關于BRAF V600E突變且PD-L1高表達患者的一線治療選擇，目前臨床實踐中確實存在不同觀點。需要明確的是，現階段缺乏高級別的循證醫學證據來明確指導這類患者的治療決策。基于現有研究數據，我們可以得出幾個重要觀察：

首先，BRAF V600E突變患者的腫瘤突變負荷（TMB）通常較低，這直接影響免疫治療的療效。臨床數據顯示，這類患者接受免疫單藥治療的有效率普遍偏低，較好的報道約為20%，而較差的僅為個位數。這一現象與EGFR突變患者類似，在EGFR突變且PD-L1高表達的患者中，免疫單藥治療幾乎無效的臨床研究結果值得借鑒。

相比之下，達拉非尼聯合曲美替尼（D+T）方案在BRAF V600E突變患者中顯示出約60%的客觀緩解率和9-11個月的中位無進展生存期。因此，從風險收益比角度考量，多數臨床專家會優先推薦D+T靶向治療方案，而非冒險嘗試免疫治療。需要特別指出的是，當前各類指南中的推薦意見往往缺乏強有力的循證醫學支持，臨床醫生需要根據患者具體情況做出個體化決策。

當然，這一領域仍需要更多前瞻性研究來明確最佳治療方案。在臨床實踐中，建議通過多學科討論，綜合考慮患者的突變特征、PD-L1表達水平、腫瘤負荷和整體狀況等因素，制定最適合的治療策略。

問：BRAF抑制劑有哪些常見不良反應？BRAF抑制劑與MEK抑制劑雙靶向治療，是否會導致毒性疊加？

答：BRAF抑制劑常見的不良反應主要包括發熱、肝功能損害、消化道反應（如惡心嘔吐）、高血壓以及潛在的心臟毒性等。其中發熱是最常見的3級以上不良事件，多數可通過退燒藥控制，但若出現持續性發熱（需每日服用退燒藥）或藥物難以控制的發熱，則需要考慮減量甚至調整治療方案。需要特別注意的是，部分患者可能出現類似膿毒血癥的嚴重發熱反應，其具體機制尚不明確。

當BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯合使用時（如達拉非尼+曲美替尼的D+T方案），確實存在毒性疊加的風險，但該方案目前仍是標準治療模式。在臨床實踐中需要重點關注心臟毒性的疊加效應，特別是對于既往接受過具有心臟毒性藥物（如某些EGFR-TKI）治療的患者。醫生在制定治療方案時，需要全面評估患者的用藥史和基礎疾病情況，并在治療過程中密切監測各項不良反應。雖然這些不良反應大多可控，但若處理不當可能導致嚴重后果，因此需要醫患雙方都保持高度警惕。

問：若患者因D+T方案產生副作用不耐受需要減量，應該如何對兩種藥物進行劑量調整？

答：首先建議將兩種藥物同步減量25%，若不良反應仍未得到有效控制，可考慮進一步將兩種藥物各減量50%。若經過兩次減量后患者仍無法耐受，則應當考慮更換治療方案，不宜繼續使用該方案。需要特別注意的是，D+T方案特有的發熱反應與兩種藥物的協同作用相關，因此不建議單獨停用其中一種藥物。臨床觀察表明，發熱等不良反應往往是兩種藥物共同作用的結果，單獨調整一種藥物可能無法有效控制不良反應，同時還可能導致療效下降。

病例解讀

案例1：患者為61歲男性，去年10月份體檢建議肺部復查，11月份進行肺部CT認為是炎癥，待消炎后觀察。進行一個月消炎處理后仍然覺得肺部不適，于今年春節后更換醫院進行加強CT，診斷為周圍型肺癌。入院手術病理診斷浸潤性肺癌，未見淋巴轉移，手術中發現胸膜存在斑點，當時送檢顯示沒事，出院診斷為1B期，腺泡型60%+乳頭型20%+實體型10%，基因檢測結果顯示為BRAF基因突變。但后來醫生反饋，胸膜上的斑點免疫組化結果陽性，壁層胸膜轉移，分期變為四期。手術切除了腫瘤瘤體，醫生反饋肺癌清除手術很成功，但胸膜結節無法全部拿走。

問題如下：

1）患者的浸潤性肺癌是否嚴重？

2）腺泡型60%+乳頭型20%+實體型10%代表著什么？

3）侵犯胸膜是否嚴重？為何因為侵犯胸膜就將分期從1B調整為4期？

4）后續應該再采取什么樣的治療方案？是否需要服用達拉非尼和曲美替尼進行靶向治療？

答：患者的病情需要從多個方面進行全面分析。首先,關于病情的嚴重程度，患者最初診斷為IB期肺癌，但術后病理發現胸膜存在多發性轉移結節，經免疫組化證實為腫瘤轉移，因此分期調整為IV期。這種分期變化意味著疾病已從局部進展為全身性狀態，預后較早期肺癌明顯較差。

從病理類型來看，患者的腫瘤呈現腺泡型（60%）+乳頭型（20%）+實體型（10%）的混合亞型組成，其中腺泡型和乳頭型屬于預后相對較好的亞型，而占10%的實體型成分則提示存在預后不良因素，需要引起重視。

關于胸膜侵犯導致分期調整的問題，關鍵在于轉移的性質。單純的腫瘤直接侵犯胸膜不會改變分期，但本例中通過病理檢查發現了胸膜多發性轉移結節，這些微小的轉移灶在術前CT檢查中往往難以發現，但術中觀察和術后病理免疫組化證實了腫瘤細胞已在胸膜播散，按照分期標準屬于IV期的范疇。

在后續治療方面，考慮到患者已處于IV期且存在BRAF基因突變，建議采取以下治療策略：首選達拉非尼聯合曲美替尼（D+T）的靶向治療方案，該方案對BRAF V600E突變患者具有約60%的客觀緩解率，中位無進展生存期可達9-11個月。但由于患者缺乏可測量的病灶，治療監測將面臨特殊挑戰，需要每2-3個月定期進行胸部CT檢查，并動態監測腫瘤標志物的變化。在這種情況下，療效評估主要依靠觀察疾病穩定時間（即無新發病灶或原有微結節無明顯進展）以及患者臨床癥狀的改善情況。同時要特別注意靶向治療可能帶來的不良反應，包括肝功能異常、發熱和心血管毒性等，必要時需進行劑量調整。

建議患者定期接受多學科團隊的聯合隨訪，包括胸外科、腫瘤內科和影像科專家，以便及時發現疾病進展跡象并調整治療方案。需要強調的是，具體治療方案的制定還需綜合考慮患者的體能狀態、基礎疾病情況以及基因檢測的詳細結果（特別是BRAF突變的具體類型），因此建議患者攜帶完整的病理資料和基因檢測報告至腫瘤專科門診進行進一步的專業評估。

案例2：患者為ALK融合和BRAF-V600E突變，確診同側肺內轉、縱膈淋巴結轉、腦部寡轉移，未進行手術。截止目前，已經服用塞瑞替尼9個月、阿來替尼42個月，期間采用貝伐一年半多、達拉非尼和曲美替尼一年(后因副作用停用貝伐、達拉非尼和曲美替尼）。腦部采用SRS處理一個病灶、射波刀處理兩個病灶，現在腦部復發一個，又有新發多發病灶。

問題如下：

1） 患者后續如何治療？

2） 是否可以換成洛拉替尼？

3）是否需要再聯合BRAF V600E抑制劑與MEK抑制劑？

答：對于該患者，核心問題在于ALK融合與BRAF V600E突變的豐度。關鍵要明確BRAF V600E突變的豐度，若突變豐度較低，例如100個細胞中僅有1個細胞存在V600E突變，此時不必過度糾結，應主要針對ALK融合進行處理。倘若V600E突變豐度較高，且是導致耐藥的原因，鑒于該患者已接受過達拉非尼（D）聯合曲美替尼（T）治療，而BRAF領域近年來在診療方面基本無重大突破，尤其是D+T耐藥后的處理方法，目前仍存在相當大的空白，標準治療手段還是以化療聯合免疫治療為主。所以，若患者BRAF V600E突變豐度不高，仍可按照ALK融合的治療路徑，將二代藥物更換為三代藥物，當然，在此之前最好進行基因檢測。若BRAF V600E突變豐度較高，兩個靶點都需處理且患者未接受過化療，則應盡快實施化療。

結束語

在直播結束之際，林根教授總結道：醫患之間其實是雙向的互動與學習——醫生向患者傳遞專業知識，患者則通過提問讓醫生更懂得如何換位思考。每個問題背后，都反應了患者最真實的醫療需求。所以，感謝患者們提出的每一個問題，這些交流與互動讓醫生與患者都在共同進步，下期將繼續為患者們答疑解惑。

林根 教授

首都醫科大學附屬北京胸科醫院

腫瘤中心主任

博士，主任醫師，博士研究生導師

國家衛生健康委員會肺癌規范化診療專家顧問

中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組委員

中國抗癌協會惡性間皮瘤委員會副主任委員

中國抗癌協會肺癌腫瘤整合康復專業委員會常務委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員

中國南方腫瘤研究協作組肺癌專業委員會主任委員

中國臨床腫瘤學會理事

中國臨床腫瘤學會患者教育專業委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會常務委員

中國臨床腫瘤學會神經系統腫瘤專家委員會常務委員

中國初級衛生保健基金會少見罕見突變腫瘤專業委員會副主任委員

中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會副主任委員

福建省衛生系統突出貢獻中青年專家