造血干細胞（HSC）是人體血液系統的種子細胞，負責終身維持血細胞的供應和再生。然而，在輻射、化療藥物、感染或炎癥等應激狀態下，HSC會退出靜息期、加速分裂，導致活性氧（ROS）大量堆積【1】。這種氧化應激不僅損傷HSC的自我更新能力，還可能引發造血衰竭，嚴重危害健康。造血干細胞移植（HSCT）是治愈白血病等惡性血液疾病的有效手段。作為替換造血系統的療法，移植前需用高劑量化療/放療清髓，由于增殖壓力和微環境的影響，移植后的HSC容易發生氧化還原穩態失衡，導致功能衰退和再生能力不足【2】。因此，如何保護HSCs免受應激損傷、提升其再生效能，是提高HSCT成功率的關鍵。

傳統抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸（NAC）和谷胱甘肽（GSH），它們雖能中和ROS，但存在代謝過快（在體內半衰期僅2-4小時，需頻繁給藥才能維持效果）、易氧化失活且生物利用度不足等缺陷。雖然細胞內抗氧化酶如谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、過氧化氫酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）等在正常生理條件下可以有效調節細胞內氧化還原平衡，但并不足以應對應激條件下大量積累的ROS【3】。鑒于此，具有內在酶樣催化活性的納米酶已成為治療ROS相關疾病的新途徑【4】。

Ferumoxytol（商品名Feraheme?）是一種FDA批準的靜脈補鐵劑批準用于治療慢性腎病患者的缺鐵性貧血。作為一種納米藥物，其核心由氧化鐵（Fe?O?/γ-Fe?O?）構成，外層包裹羧基葡聚糖，直徑約17-31 nm，，近年來在癌癥治療、干細胞示蹤及醫學成像等領域有廣泛研究【5-7】。例如，研究報道Ferumoxytol針對通過鐵過載和芬頓反應選擇性殺傷低鐵轉運蛋白（FPN）的急性髓系白血病（AML）細胞【5】。同時，作為氧化鐵納米顆粒，Ferumoxytol具有pH依賴的過氧化物酶和過氧化氫酶雙酶活性【8】。然而，Ferumoxytol是否能有效清除應激態HSC的ROS從而促進造血再生尚不明晰，有待深入探索。

2025年4月23日，浙江大學基礎醫學院/良渚實驗室錢鵬旭研究員團隊聯合南京大學顧寧教授團隊在Nature Nanotechnology雜志在線發表了題為Ferumoxytol promotes hematopoietic stem cell post-injury regeneration as a reactive oxygen species scavenger的研究論文，報道了Ferumoxytol對造血干細胞的損傷修復作用及機制。Ferumoxytol在AML細胞中提升ROS殺傷腫瘤細胞；而在HSC中分解H?O?從而促進應激態HSC的再生。這一獨特的生物效應可實現保護HSC功能和清除殘留白血病細胞的“一箭雙雕”作用機制。

該研究發現AML細胞溶酶體的降解能力比正常HSC更強，Ferumoxytol在AML細胞質更多定位于pH酸性的溶酶體中，并由于溶酶體的降解釋放鐵離子誘發芬頓反應，殺傷AML細胞。Ferumoxytol在HSC中則更多定位于pH中性的細胞質中，更容易保持完整納米結構，發揮類過氧化氫酶（CAT）活性進而清除H?O?。值得注意的是，傳統抗氧化劑（NAC和GSH）和其他納米酶（MnO?、CeO?納米顆粒）雖然同樣能有效清除HSC的胞內ROS，但是它們對化療藥物處理的AML細胞同樣也有清除ROS的作用。

對體外擴增的HSC而言，傳統擴增技術導致ROS水平激增，移植后再生能力驟降。Ferumoxytol處理后的HSCs具備更強的異種移植重建能力。對于5-FU或致死劑量輻照的小鼠，Ferumoxytol注射能大幅提高生存率，增強HSC的損傷后修復。研究人員隨后開展了臨床前模擬研究，AML小鼠經致死劑量輻照清髓后移植HSC，Ferumoxytol治療組移植嵌合率和小鼠生存顯著提高。此外，在低表達FPN的AML小鼠模型中，Ferumoxytol治療后AML細胞的比例顯著下降且小鼠自身HSC數目明顯升高，提示了AML臨床治療中的潛在應用。

綜上所述，該研究利用氧化鐵納米酶在腫瘤細胞和造血干細胞中不同的類酶活性，實現了“護髓抗癌”的一藥兩用。同時，作為已上市的補鐵劑，該研究提出的“老藥新用”策略，也為Ferumoxytol提供了新的適應癥。

該研究從臨床需求出發，相關研究結果涵蓋了HSCT臨床實踐的全鏈條，包括體外擴增HSC的移植能力增強、清髓性預處理后移植HSC的功能維持、化療后殘留AML細胞的殺傷，為后續臨床試驗的推進提供了概念驗證，對血液腫瘤治療領域具有深遠意義。

良渚實驗室副研究員王琪煒為該工作的第一作者，浙江大學基礎醫學院錢文暢、韓穎麗為該工作的共同第一作者。浙江大學基礎醫學院/良渚實驗室錢鵬旭研究員和南京大學顧寧教授為通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41565-025-01907-2

招聘信息：因課題開展需要，錢鵬旭課題組長期招聘特聘研究員和博士后研究人員。要求具備細胞生物學、分子生物學、納米醫學或生物信息學等相關領域研究經驗，年齡原則上不超過35歲，工資待遇可根據申請人資質和能力商議。有意申請者請投遞簡歷。

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制版人： 十一

參考文獻

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