撰文 | 格格

腸道是人體最大的免疫器官，其表面積超過1平方米，富含大量的淋巴細胞，包括腸道上皮內T細胞（IELs）。IELs在維持腸道微生物群落的平衡、預防病原體感染、以及調節腸道免疫反應方面發揮著至關重要的作用。因此，IELs的發育和遷移對于建立有效的腸道免疫系統至關重要。IELs的前體細胞稱為IELps，它們從胸腺遷移到腸道，并在腸道隱窩中發育成IELs。IELps是一種具有T細胞潛能的祖細胞，它們在胸腺中接受“教育”，并獲得識別腸道抗原的能力【1-4】。

目前關于IELps遷移的機制研究主要集中在趨化因子和趨化因子受體在IELps遷移中的作用。趨化因子是一類可以吸引白細胞遷移的細胞因子，而趨化因子受體是白細胞上的G蛋白偶聯受體，可以識別趨化因子并觸發白細胞遷移。一些趨化因子，例如CCL25（CCR9 配體）和CCL28（CCR10 配體），在腸道表達，可能參與吸引IELps遷移到腸道。然而，除了趨化因子和趨化因子受體之外，其他因素也可能參與IELps的遷移，例如小肽激素和其受體。小肽激素是一類具有生物活性的小分子肽，例如SST和CORT，它們可以與G蛋白偶聯受體結合并觸發細胞反應【5, 6】。SST和CORT的受體SSTR2在IELps中表達，并且SST和CORT可以吸引IELps進行趨化，這表明SSTR2-SST軸可能參與IELps的遷移。

近日，來自美國斯坦福大學的Borja Ocón研究團隊在Nature Immunology雜志發表題為An SSTR2–somatostatin chemotactic axis drives T cell progenitor homing to the intestines的研究論文，該研究發現SSTR2-生長抑素軸通過其受體SSTR2控制著IELps從胸腺歸巢到腸道。

研究人員首先利用scRNA-seq數據分析了小鼠胸腺細胞在出生前到出生后不同發育階段的遷移受體特征，發現IELps表達了SSTR2，編碼小肽激素SST的G蛋白偶聯受體。SSTR2的表達模式與IELps的腸道歸巢特性一致，并且與編碼腸道歸巢整合素α4β7的基因共表達。此外，研究人員還發現SSTR2在IELps中的表達模式與小鼠胸腺發育軌跡一致，提示其在T細胞發育過程中可能發揮重要作用。體外遷移實驗表明，IELps可以向SST和CORT 趨化，并且這種趨化作用依賴于SSTR2的表達。研究人員還發現，IELps對SST和CORT的趨化作用比其他已知腸道趨化因子更強，例如CCL25和GPR15LG。此外，SST可以激活 IELps上的α4β7整合素，從而促進IELps與粘膜血管地址素MAdCAM1的粘附，最終實現定向遷移。

研究人員發現，Sst在小鼠出生后腸道中的表達模式與IELps的募集時間一致。在出生后幾天，結腸中Sst的表達迅速增加，并持續到成年。在小腸中，Sst的表達量較低，但隨著年齡的增長逐漸增加。此外，Sst在腸道多種間充質細胞亞群中表達，包括SMCs和成纖維細胞，這提示這些細胞可能在SSTR2依賴性IELps募集過程中發揮重要作用。

研究人員通過建立骨髓嵌合體模型，評估了SSTR2在IEL細胞生成中的作用。結果表明，SSTR2缺陷的小鼠在腸道IEL細胞的生成中存在缺陷，尤其是在斷奶時，其結腸上皮中TCRγδ+CD8αα+細胞的相對豐度顯著降低。此外，SSTR2缺陷的IEL細胞的增殖能力增強，提示SSTR2可能通過調節IEL細胞的增殖和分化來影響其生成。研究人員還通過建立切除胸腺的骨髓嵌合體模型，發現SSTR2 充足的IELps在向腸道歸巢并建立非傳統IELs方面具有顯著優勢，這進一步證實了SSTR2在IELps遷移和IEL細胞生成中的重要作用。

最后，研究人員發現IELp類似細胞位于雙陰性（DN）階段的發育軌跡上，與DN2階段和從DN1到DN2階段轉換的細胞重疊。IELp類似細胞表達了SSTR2、ITGA4和ITGB7，這三個基因共同編碼腸道歸巢特異性整合素α4β7。SSTR2的表達模式與IELp類似細胞的腸道歸巢特性一致，并且與編碼腸道歸巢整合素α4β7的基因共表達。此外，研究人員還發現，SST在人類胎兒腸道中的表達模式與小鼠相似，提示 SSTR2-生長素釋放激素軸在人類腸道歸巢T細胞祖細胞中的重要作用可能具有保守性。

總之，該研究揭示了神經內分泌肽激素SST控制著從胸腺到未成熟腸道中IELps的歸巢，表明SSTR2-SST軸在建立腸道免疫系統中發揮著重要作用，并確定了SSTR2作為淋巴細胞遷移驅動因素的新功能。

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02097-8

制版人： 十一

參考文獻

1. Naito, T., Shiohara, T., Hibi, T., Suematsu, M. & Ishikawa, H. RORγt is dispensable for the development of intestinal mucosal T cells.Mucosal Immunol. 1, 198-207 (2008).

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4. Lambolez, F. et al. Characterization of T cell differentiation in the murine gut.J. Exp. Med.195, 437–449 (2002).

5. McFadden, R. G. & Vickers, K. E. Bradykinin augments the in vitro migration of nonsensitized lymphocytes.Clin. Invest. Med.12, 247–253 (1989).

6. Oomen, S. P. et al. Somatostatin is a selective chemoattractant for primitive (CD34+) hematopoietic progenitor cells.Exp. Hematol.30, 116–125 (2002).

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