近年來，大量遺傳學和病理學證據(jù)表明小膠質細胞的功能障礙與多種神經退行性疾病密切相關。例如，CSF1R基因突變可導致一種致命的腦白質病（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia, ALSP）【1】；TREM2基因純合突變引發(fā)腦白質骨病（Nasu-Hakola病），而其雜合突變（如R47H）則顯著增加阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的患病風險【2, 3】。常規(guī)的基因療法技術在小膠質細胞中較難實施【4】，一方面小膠質細胞極難被病毒載體感染；另一方面，即使感染后，作為免疫細胞也易產生免疫反應。因此，直接進行小膠質細胞替代成為治療這些疾病更為可行的途徑。

傳統(tǒng)骨髓移植（bone marrow transplantation,BMT）在理論上可替代部分小膠質細胞，但存在效率極低（<2%）、依賴放化療預處理、誘發(fā)腦損傷等問題，極大限制了其臨床轉化【5】。2020年，彭勃課題組在BMT基礎上，開發(fā)了三種小膠質細胞替換方案，實現(xiàn)在全CNS范圍內高效地細胞替換（詳見BioArt報道：）。他們結合CSF1R抑制劑的骨髓移植方案，實現(xiàn)了高達92%小膠質細胞替換效率，為領域內提出了創(chuàng)新的小膠質細胞移植策略。由于主要依賴外周單核細胞向腦內遷移并分化為“類小膠質細胞”，因此也需要放射預處理（可誘發(fā)腦損傷），同時這些細胞在表型和功能上與內源小膠質細胞仍存在一定差異。

為解決上述難題，廈門大學醫(yī)學院鐘力/張杰團隊開發(fā)出一種全新、無需放化療預處理的小膠質細胞移植技術——“三周期小膠質細胞清除移植法（Tri-Cyclic Microglial Depletion for Transplantation, TCMDT）”。通過該策略可避免使用放療/化療預處理，同時移植的小膠質細胞可恢復其內源小膠質細胞特性及功能，并且移植效率高達85%。相關成果于2025年4月30日刊發(fā)在Science Translational Medicine上，標題為

Brain-wide microglia replacement using a nonconditioning strategy ameliorates pathology in mouse models of neurological disorders

研究團隊通過CSF1R抑制劑PLX3397進行三輪精準清除腦內小膠質細胞，創(chuàng)造理想的細胞移植窗口，成功實現(xiàn)了85%的細胞移植效率。通過RNA測序和體內雙光子成像等技術，作者證實移植后的原代小膠質細胞不僅基因表達譜與內源小膠質細胞一致，形態(tài)學和動態(tài)功能也與內源細胞無異。

為驗證TCMDT策略的療效，作者在兩種不同神經疾病模型中進行了評估。在Hexb缺失的小鼠模型（溶酶體貯積癥）中，TCMDT顯著減少神經元丟失，改善運動功能，并降低炎癥反應。在AD小鼠模型（Trem2 R47H突變）中，移植后的小膠質細胞恢復了對Aβ斑塊的清除能力，有效緩解病理并改善AD癥狀。

該研究提供了一種無需預處理且高效的小膠質細胞移植新方案，同時證明了移植原代小膠質細胞能夠恢復內源特性，適用于多種神經系統(tǒng)疾病的治療需求。相比于傳統(tǒng)的骨髓移植方法，TCMDT具有更高的安全性和可行性，為小膠質細胞替代療法的臨床轉化提供了新的方向，也為神經系統(tǒng)疾病的精準治療提供了新的視角。未來，該策略有望與人類誘導多能干細胞（iPSC）來源的小膠質細胞結合，進一步推進針對神經系統(tǒng)疾病的個體化細胞替代療法，有望成為治療AD、溶酶體貯積癥、白質腦病等小膠質細胞相關疾病的重要方法。

廈門大學醫(yī)學院/附屬第一醫(yī)院鐘力副教授、張杰教授、陳小芬教授和鄭紅花教授為本論文共同通訊作者，廈門大學醫(yī)學院/附屬第一醫(yī)院陳大典、王琛、陳曦及李佳諭為論文的共同第一作者。廈門大學醫(yī)學院/附屬第一醫(yī)院陳帥副研究員也做出了重要貢獻，廈門大學趙穎俊教授及張云武教授、香港科技大學卜國軍教授為本研究提供了寶貴意見。

招聘：

鐘力，廈門大學醫(yī)學院神經科學研究所副教授、博士生導師，長期從事阿爾茨海默病早期診斷、發(fā)病機制及干預策略的研究，特別在小膠質細胞上取得多項原創(chuàng)性成果。在國際知名期刊發(fā)表SCI論文22篇，主要成果發(fā)表于Sci Transl Med、Immunity、Nat Commun、J Exp Med等國際權威期刊。熱忱歡迎優(yōu)秀博士后加盟，同時歡迎優(yōu)秀學子報考廈門大學醫(yī)學院鐘力課題組研究生。

張杰，廈門大學醫(yī)學院副院長，教授、博導、國家杰出青年科學基金、國家優(yōu)秀青年科學基金、教育部新世紀優(yōu)秀人才等獲得者。長期從事重大腦疾病比如阿爾茨海默病（AD）、抑郁癥等的致病機理和藥物開發(fā)研究。至今以第一作者或通訊作者發(fā)表論文40余篇，包括Nature Neuroscience、Nature Metabolism、Neuron、Sci TranslMed等。熱忱歡迎優(yōu)秀博士后加盟，同時歡迎優(yōu)秀學子報考廈門大學醫(yī)學院張杰教授課題組研究生。

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發(fā)至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.ads6111

制版人： 十一

參考文獻

1.Rademakers R, Baker M, Nicholson AM, Rutherford NJ, Finch N, Soto-Ortolaza A et al. Mutations in the colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) gene cause hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids.Nat Genet2011;44(2):200-205.

2.Guerreiro R, Wojtas A, Bras J, Carrasquillo M, Rogaeva E, Majounie E et al. TREM2 variants in Alzheimer's disease.N Engl J Med2013;368(2):117-127.

3.Jonsson T, Stefansson H, Steinberg S, Jonsdottir I, Jonsson PV, Snaedal J et al. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer's disease.N Engl J Med2013;368(2):107-116.

4.Maes ME, Colombo G, Schulz R, Siegert S. Targeting microglia with lentivirus and AAV: Recent advances and remaining challenges.Neurosci Lett2019;707:134310.

5.Xu Z, Rao Y, Huang Y, Zhou T, Feng R, Xiong S et al. Efficient Strategies for Microglia Replacement in the Central Nervous System.Cell Rep2020;32(6):108041.

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