來(lái)源：丁香學(xué)術(shù)

溶酶體作為細(xì)胞的「消化中心」，腔內(nèi)的酸性環(huán)境（pH 4.5-5.0）是維持其降解功能的核心條件，大部分酸性水解酶的最適 pH 均分布在此范圍。溶酶體過(guò)酸（pH <4.5）或過(guò)堿（pH >5.0）都會(huì)顯著抑制這些水解酶的活性，進(jìn)而導(dǎo)致降解底物堆積和自噬受阻。維持溶酶體的酸性穩(wěn)態(tài)依賴于「一進(jìn)一出」的平衡：（1）H+ 泵 V-ATPase 介導(dǎo)的 H+ 主動(dòng)泵入途徑，和（2）H+ 泄漏/釋放途徑。此前，徐浩新團(tuán)隊(duì)在 2022 年鑒定出溶酶體首個(gè) H+ 通道 TMEM175（內(nèi)部命名 Lyso-H1），其在溶酶體過(guò)酸時(shí)（pH <4.5）被激活，介導(dǎo)快速 H+ 外流從而避免水解酶活性被抑制。然而，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在 TMEM175 敲除的細(xì)胞中，當(dāng) V-ATPase 被抑制時(shí)，溶酶體依然逐漸堿化（即 H+ 泄漏），說(shuō)明仍有未知的慢速 H+ 泄漏/釋放途徑（內(nèi)部命名 Lyso-H2）有待鑒定（下圖）。

北京時(shí)間 2025 年 4 月 24 日凌晨，Cell在線發(fā)表了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室徐浩新團(tuán)隊(duì)的最新研究成果。他們利用功能未知溶酶體膜蛋白（OLMP）敲除細(xì)胞文庫(kù)結(jié)合小分子化合物庫(kù)高通量篩選，發(fā)現(xiàn)鐵死亡關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白 SLC7A11 是溶酶體慢速 H+泄漏/釋放通路（Lyso-H2）的分子基礎(chǔ)，介導(dǎo)溶酶體 H+外排維持酸性穩(wěn)態(tài)，調(diào)控溶酶體降解、細(xì)胞鐵死亡和帕金森病病理進(jìn)程。

當(dāng) V-ATPase 被 Baf-A1 抑制時(shí)，Lyso-H2 會(huì)主導(dǎo)溶酶體去酸化。研究團(tuán)隊(duì)首先基于大量公開(kāi)發(fā)表的溶酶體蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建了 OLMP 敲除細(xì)胞文庫(kù)（約 60 種），并篩選出去酸化的關(guān)鍵蛋白 ——SLC7A11。與此同時(shí)，小分子化合物庫(kù)高通量篩選實(shí)驗(yàn)也找到了對(duì)溶酶體酸性有顯著增強(qiáng)的小分子 ——Erastin（常用鐵死亡誘導(dǎo)劑），其作用靶點(diǎn)正是 SLC7A11（圖 1）。

圖 1. 基于 OLMP 敲除細(xì)胞文庫(kù)和小分子化合物庫(kù)的高通量篩選出編碼 LysoH2 基因 SLC7A11

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) SLC7A11 主要在溶酶體上定位，通過(guò)順濃度梯度（>10 倍）排出胱氨酸（Cys2）和攝入谷氨酸（Glu）發(fā)揮其質(zhì)子流出/酸性調(diào)節(jié)功能。Glu 作為酸性氨基酸，其側(cè)鏈 pKa 約為 4.3，在溶酶體酸性環(huán)境中以質(zhì)子化形式存在，但在細(xì)胞漿中性環(huán)境中以質(zhì)子解離形式存在，所以溶酶體 Glu 跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)不斷通過(guò)其質(zhì)子化/質(zhì)子解離形式向胞質(zhì)持續(xù)運(yùn)輸 H+，因此是「非經(jīng)典」的溶酶體 H+ 泄漏通路（圖 2）。

圖 2. SLC7A11 通過(guò)順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn) Cys2/Glu 介導(dǎo)溶酶體 H+ 泄漏

隨后作者們發(fā)現(xiàn) SLC7A11 失活后的溶酶體過(guò)度酸化，導(dǎo)致水解酶活性顯著下降和大量待降解底物的堆積，在神經(jīng)元中表現(xiàn)為病理性 α-突觸核蛋白的聚集，最終加速小鼠的帕金森病的病理進(jìn)程（圖 3 上）。此外，基于帕金森病患者來(lái)源的細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，SLC7A11 失活突變導(dǎo)致類似的帕金森病理表型，是新的帕金森病風(fēng)險(xiǎn)因子。令人意外的是，溶酶體 SLC7A11 的功能缺失還加快了細(xì)胞鐵死亡進(jìn)程，且當(dāng)研究者利用低劑量的氯喹（CQ）精確地修正溶酶體 pH 時(shí)成功抑制了鐵死亡，提示溶酶體酸堿失衡可能是鐵死亡的關(guān)鍵誘因（圖 3 下）。

圖 3. SLC7A11 敲除小鼠腦中病理性 α 突觸核蛋白的加速積累及帕金森癥行為學(xué)表型（上）；低劑量氯喹（CQ 1 μM）修正溶酶體 pH 成功逆轉(zhuǎn)細(xì)胞鐵死亡（下）

綜上，徐浩新研究團(tuán)隊(duì)新鑒定了一種非經(jīng)典的溶酶體 H+泄露途徑的分子基礎(chǔ) —— SLC7A11，并揭示了此通路參與溶酶體和細(xì)胞功能調(diào)控的機(jī)制，以及其在神經(jīng)退行性疾病的病理進(jìn)程的關(guān)鍵作用。

SLC7A11 介導(dǎo)的溶酶體慢速 H+ 泄漏途徑，結(jié)合該團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)的 TMEM175 介導(dǎo)的溶酶體快速 H+ 釋放途徑（Cell, 2022），與 V-ATPase 形成了溶酶體酸堿平衡調(diào)控的邏輯閉環(huán)。作為新基石研究員和基金委創(chuàng)新研究群體首席科學(xué)家，徐浩新教授是國(guó)際著名的細(xì)胞器離子通道研究專家，開(kāi)創(chuàng)了溶酶體電生理記錄的新范式，共發(fā)現(xiàn)了 8 種溶酶體離子通道。基于團(tuán)隊(duì)關(guān)于溶酶體鈣離子通道的基礎(chǔ)研究成果，近年來(lái)一些國(guó)際藥企和初創(chuàng)公司相繼布局靶向 TRPML1 治療神經(jīng)退行性疾病的新藥開(kāi)發(fā)，其中 Calporta 和 Caraway 公司已被跨國(guó)藥企巨頭 Merck（默克/默沙東）以 5.76 億和 6.1 億美元投資收購(gòu)。

徐浩新教授和胡美欽研究員為本文共同通訊作者，浙江大學(xué)博士生周南、陳靜芝以及胡美欽研究員是本文共同第一作者。本項(xiàng)目得到了中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院唐北沙教授團(tuán)隊(duì)和浙大二院羅巍教授團(tuán)隊(duì)提供的寶貴的帕金森病隊(duì)列資源，以及浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王福俤教授和閔軍霞教授團(tuán)隊(duì)的有力支持。

另悉，徐浩新團(tuán)隊(duì)還有多個(gè)新型溶酶體離子通道的研究工作正在推進(jìn)，現(xiàn)向海內(nèi)外誠(chéng)聘英才加盟，包括多名特聘研究員，博士后，博士研究生，研究助理等。（Xulab Website: https://www.hxulab.org/）

審核：徐浩新團(tuán)隊(duì)

圖片版權(quán)：Cell 、圖蟲(chóng)創(chuàng)意

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