藥事縱橫

據不完全統計，2025年1-4月FDA共拒批了6款藥物，“雙艾療法”和 干眼癥藥物Reproxalap已不是首次在FDA碰壁。究其原因，其中有兩款藥物因CMC問題被拒批，兩款藥物因臨床數據問題被拒批，一款藥物因第三方問題被拒批。小編總結如下：

Atara：Ebvallo

2025年1月16日，Atara Biotherapeutics宣布美國FDA拒絕批準其細胞療法Ebvallo（Tabelecleucel）的生物制品許可申請 (BLA)。該申請作為單一療法治療2歲及以上患有Epstein-Barr病毒陽性（EBV+）移植后淋巴細胞增殖性疾病（PTLD) 的成人和兒童患者，這些患者之前至少接受過一種療法，包括含抗CD20的方案。

根據新聞稿，本次未獲得FDA批準僅與第三方生產商的檢查結果有關。CRL中沒有提及BLA中的生產工藝、臨床療效或臨床安全性數據相關的缺陷，FDA也沒有要求進行任何新的臨床研究來支持Ebvallo的獲批。

Tab-cel是一種同種異體、“現貨型” EBV特異性T細胞免疫療法，可靶向并消除EBV 感染的細胞，除了用于治療EBV陽性的移植后淋巴增殖性疾病，目前處在針對其他 EBV 相關的血液惡性腫瘤和實體瘤的早期開發階段 。

受此影響，Atara 股價暴跌40%。 盡管如此，Atara還是尋求與FDA、Pierre Fabre實驗室和第三方制造商合作，以實現Ebvallo在美國的獲批。Atara的首席執行官Cokey Nguyen博士表示，對Ebvallo最終獲批充滿信心，重新申請后可能在六個月內獲批。歐盟已于2022年12月授予EBVALLO上市許可。

恒瑞醫藥：“雙艾”療法

2025年3月21日，恒瑞醫藥公告稱：收到FDA關于卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者一線治療的生物制品許可申請的完整回復信?；貜托胖?，FDA表示相關生產場地檢查需進一步提交答復，但FDA并未在回復信中說明具體原因。 韓國HLB公司方面說法指出，此次FDA拒批的原因仍與卡瑞利珠單抗的生產和質量控制(CMC)問題有關。而“雙艾”組合第一次遭拒的原因也涉及CMC問題。

2024年5月，恒瑞醫藥第一次收到該上市申請的完整回復信，FDA在回復信中表示，由于生產場地檢查缺陷和部分國家的旅行限制，導致無法全部完成該項目必需的生物學研究監測計劃（BIMO）臨床檢查，該申請無法在規定審查時間內得到批準。

同年10月，恒瑞醫藥表示已重新向FDA提交注射用卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼片肝癌一線治療適應證上市申請并獲受理。 恒瑞醫藥表示，相關生產場地在2025年1月再次接受FDA檢查，FDA核實去年發出CRL的檢查中發現的問題都已經整改完畢，僅提出了3個新的改進要求，公司在規定時間內已對相關問題進行了積極回復，并一直與FDA保持密切溝通。公司將在確認具體原因后盡快采取措施并重新提交申請，以期能夠獲得批準。

Milestone：Etripamil鼻噴霧劑

3月28日，FDA 拒絕批準Milestone Pharmaceuticals的Cardamyst (etripamil) 鼻噴霧劑用于治療陣發性室上性心動過速 (PSVT)，導致該公司股價在消息發布后下跌逾 60%。Milestone 指出，CRL主要集中在CMC問題，不涉及臨床研究。

在CRL中FDA要求：NDA遞交后根據新指南遞交亞硝胺雜質補充信息；針對NDA審評期間更換的設備開展現場檢查以確保其遵循cGMP。Milestone制藥稱對CRL表示失望，其團隊將評估反饋并計劃與FDA召開A類會議以討論CRL事項。

Etripamil Nasal Spray（商品名CARDAMYST?）是Milestone Pharmaceuticals開發的一種新型鈣通道阻滯劑鼻噴霧劑，用于治療陣發性室上性心動過速（PSVT）。

Aldeyra：Reproxalap

4月3日，美國FDA再次駁回了Aldeyra Therapeutics在研干眼癥藥物Reproxalap的新藥上市申請 (NDA)。Aldeyra計劃在未來幾周內與FDA 會面，討論本次CRL的具體內容和后續要求。

FDA明確指出，需要更多臨床數據來支持該藥物的有效性，要求Aldeyra至少再完成一項充分且良好對照的臨床試驗 ，以確保reproxalap在改善干眼癥相關眼部癥狀方面的療效。 FDA明確的關注有包括治療臂間基線評分差異在內的方法學相關問題對結果解釋等。

Reproxalap為一款活性醛化物質（RASP）抑制劑，活性醛化物質含量會在眼部或系統性發炎時上升，造成眼睛發炎、淚水分泌降低、眼睛發紅以及改變淚水內脂質組成，許多干眼癥患者具有較高的活性醛化物質含量。

2023年11月，FDA曾對Reproxalap干眼癥NDA發出的CRL，指出Reproxalap未能證明治療干眼癥的有效性，同樣要求至少需要額外開展一個控制良好和充分的試驗證明有效性。

再生元：EYLEA HD

2025年4月18日， FDA已向再生元發出了完全回復信函（CRL），拒絕了其將EYLEA HD?（阿柏西普8mg 注射液）的給藥間隔從最長16周延長至24周的sBLA。 FDA不同意再生元關于增加額外延長給藥間隔的提議，但并未提供進一步的解釋。再生元表示，監管機構并未指出任何安全性或有效性問題。Regeneron正在評估FDA的決定，并將在適當的時候確定未來的行動方案。

EYLEA HD被批準用于濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）患者的給藥間隔為每8至16周，以及糖尿病視網膜病變（DR）患者的給藥間隔為每8至12周，此前需連續3個月每月給藥一次。

在FDA拒絕延長 給藥間隔的前一天，FDA已接受了再生元關于批準Eylea HD用于治療視網膜靜脈阻塞（RVO）后黃斑水腫以及將Eylea HD在所有已批準適應癥中的給藥頻率擴大至每四周一次的補 充生物制品許可申請（sBLA）并授予優先審評資格。目前的最低給藥間隔在加載期后為每八周一次， FDA的目標審批日期是2025年8月19日。

Telix：Pixclara

4月28日，美國FDA向Telix Pharmaceuticals發出了一封完整回應函，針對其神經膠質瘤成像劑TLX-101-CDx（18F-floretyrosine或18F-FET，Pixclara）的 NDA，指出需要額外的確認性臨床證據。

Telix表示有幾種方法可以解決 CRL 問題，包括重新分析現有（未公開）數據，或開展額外的臨床試驗。

Pixclara是一種PET試劑，用于表征成人和兒童患者治療相關變化引起的進展性或復發性神經膠質瘤。FET PET已被納入神經膠質瘤成像的國際臨床實踐指南中，但目前美國還沒有FDA批準的用于成人和兒童腦癌成像的靶向氨基酸PET試劑，鑒于Pixclara有可能解決嚴重未滿足的醫療需求，它已被FDA指定為孤兒藥并授予快速通道指定。