摘要:本研究開發了一種鼻內亞單位疫苗平臺，將抗原與白蛋白基因融合，借助新生兒 Fc 受體（FcRn）介導跨黏膜屏障運輸。在多種小鼠模型中，該疫苗經鼻內接種可誘導強大的系統性和黏膜抗原特異性抗體反應，有效保護小鼠抵御 SARS-CoV-2 或甲型流感病毒攻擊，相比肌肉注射 mRNA 疫苗等，在誘導黏膜 IgA 抗體反應方面表現更優，有望成為預防呼吸道病原體感染的新型無針疫苗策略。

一、研究背景：呼吸道疾病與疫苗現狀

呼吸道傳染病如COVID-19 和流感，對社會影響巨大。目前常用的肌肉注射疫苗雖能有效預防重癥和死亡，但在感染部位（呼吸道黏膜）誘導的免疫反應有限，影響其減少病毒傳播的能力。而黏膜免疫系統是抵御病原體入侵的第一道防線，呼吸道黏膜是許多病毒的主要入侵門戶，因此通過黏膜表面種疫苗，誘導產生保護性的免疫球蛋白 G（IgG）和分泌型免疫球蛋白 A（SIgA），成為疫苗研發的重要方向。不過，現有疫苗策略在靶向細胞受體介導的跨黏膜運輸及黏膜相關淋巴組織的利用上仍有不足。

二、研究方法：構建新型疫苗平臺

為解決上述問題，研究人員開發了一種以新生兒 Fc 受體（FcRn）為靶點的亞單位疫苗平臺。FcRn 在呼吸道黏膜表面的極化上皮細胞中表達，能以 pH 依賴的方式雙向運輸 IgG 抗體和免疫復合物，還可與白蛋白結合。研究利用這一特性，將呼吸道病毒抗原與經過工程改造、具有更好 FcRn 結合特性的白蛋白融合，作為疫苗載體。通過一系列實驗，包括蛋白表達、純化、體內外活性檢測等，評估該疫苗平臺的效果。

三、主要結果

（一）誘導強大的抗體反應接

SARS-CoV-2 相關實驗：將SARS-CoV-2 的受體結合域（RBD）與小鼠血清白蛋白（MSA）融合（RBD-MSA），在 BALB/c 小鼠中進行鼻內接種實驗。結果顯示，與未融合的 RBD 相比，RBD-MSA 能在血清和支氣管肺泡灌洗液（BALF）中誘導出強大的RBD 特異性 IgG 反應，且僅在 RBD-MSA 接種組的 BALF 中檢測到高水平的RBD 特異性 IgA（圖 1）。這些抗體能有效抑制抗原與 SARS-CoV-2 宿主受體 ACE2 的結合，并在中和實驗中阻止細胞感染。在轉基因表達人 ACE2 的 K18-hACE2 小鼠中，RBD-MSA 疫苗接種同樣誘導出強抗體反應，保護小鼠免受 SARS-CoV-2 致命攻擊，減少體重下降、降低肺部病毒載量并減輕炎癥（圖 2）。

與其他疫苗策略對比：將鼻內接種 RBD-MSA 與肌肉注射 COVID-19 的 BioNTech-Pfizer mRNA 疫苗（Comirnaty/BNT162b2）進行對比，發現兩種策略均能誘導強大的RBD 特異性 IgG 反應，但僅鼻內接種 RBD-MSA 能在呼吸道和遠端黏膜部位誘導出RBD 特異性 IgA 反應（圖 3）。此外，在人源化小鼠模型中，使用工程改造的人血清白蛋白變體（QMP）與 RBD 融合（RBD-QMP），同樣能誘導出強大的系統性和黏膜抗體反應，且鼻內接種 RBD-QMP 相比肌肉注射，在誘導 IgA 反應方面更具優勢（圖 4）。

（二）驗證疫苗策略的通用性

將甲型流感病毒 H1N1 的血凝素（HA）與 QMP 或小鼠轉鐵蛋白（Tf）融合，在 Tg32-hFc 小鼠中進行鼻內接種實驗。結果表明，只有 HA-QMP 能誘導出強大的HA 特異性 IgG 和 IgA 反應，并在病毒攻擊實驗中使更多小鼠存活（圖 5）。此外，研究還發現將佐劑 CpG 與 RBD-QMP 直接結合，可增加縱隔淋巴結中 RBD 特異性 B 細胞數量，且該疫苗平臺不會引發針對白蛋白的顯著抗體反應，對多種 SARS-CoV-2 變體也有抑制作用。

四、研究結論

本研究開發的鼻內亞單位疫苗平臺，通過將抗原與白蛋白融合靶向黏膜 FcRn，在多種小鼠模型中展現出良好的免疫原性和保護效果。該疫苗策略誘導的抗原特異性 IgG 反應至少與肌肉注射 mRNA 疫苗相當，且能有效誘導黏膜抗原特異性 IgA 反應，為開發便捷、無針的呼吸道病毒疫苗提供了新方向。不過，由于小鼠和人類在 IgA 相關生物學特性上存在差異，未來仍需進一步研究，充分考慮物種差異，優化疫苗設計，推動該疫苗策略向臨床應用轉化。

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