撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在癌癥治療領域，以 PD-1/PD-L1 為代表的免疫檢查點阻斷療法，顛覆了癌癥治療格局，然而，大多數(shù)癌癥患者因抑制性的腫瘤微環(huán)境（免疫細胞浸潤不足的冷腫瘤）而難以獲益。科學家們曾將希望寄托于直接激活 STING 通路來解決這一難題，但傳統(tǒng) STING 激動劑因全身毒性、注射給藥限制和殺傷免疫細胞等問題屢屢折戟。

而近日，一項發(fā)表于Nature Communications的研究帶來了破局利器——全球首個由生成式 AI設計的口服 ENPP1 抑制劑——ISM5939，作為實體瘤的下一代 STING 調節(jié)劑，且規(guī)避了傳統(tǒng)的 STING 激動劑的致命缺陷。

該研究利用英矽智能的 AI 驅動的靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics和生成式 AI 藥物設計平臺Chemstry42，成功設計出了一種新型 ENPP1 小分子抑制劑——ISM5939，在臨床前模型中能夠更高效、更安全地調控 STING 通路，展現(xiàn)了作為創(chuàng)新免疫治療策略的廣闊前景。

新型 ENPP1 抑制劑 ISM5939 的研發(fā)時間線

據(jù)悉，這是 2025 年以來英矽智能在Nature子刊發(fā)表的第 3 篇以 AI 驅動藥物研發(fā)實踐為主題的研究論文，也是基于英矽智能 AI 驅動新藥發(fā)現(xiàn)管線發(fā)表的第 4 篇Nature子刊研究論文。

AI 鎖定“免疫剎車”——ENPP1

研究團隊首先利用英矽智能的 AI 靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics，在分析數(shù)萬份患者腫瘤多組學數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)：

• ENPP1 蛋白是實體瘤的“免疫破壞者”：它通過降解腫瘤細胞釋放的關鍵免疫信使cGAMP，阻止樹突狀細胞激活殺傷性 T 細胞，同時產生抑制性代謝物。

• 跨癌種驗證：在三陰性乳腺癌、肝細胞癌、急性髓系白血病、卵巢癌、結直腸癌等 8 種實體瘤中，ENPP1 高表達與 STING 通路活性降低、患者生存期縮短顯著相關。單細胞測序顯示，ENPP1 富集區(qū)域與免疫細胞“荒漠化”高度重疊。

生成式 AI “智造”候選藥物

傳統(tǒng)藥物設計往往耗時數(shù)年，而研究團隊借助英矽智能的生成式 AI 藥物設計平臺 Chemistry42，以已知的 ENPP1 抑制劑為起點，從頭生成創(chuàng)新化合物，僅花費 3 個月時間，便完成從靶點到苗頭化合物的飛躍：

1、AI 模擬藥物-靶點結合：基于已知 ENPP1 抑制劑的晶體結構，AI 生成數(shù)千個候選分子，通過虛擬篩選鎖定核心骨架。

2、多目標優(yōu)化：AI 同步優(yōu)化藥物活性（IC50達0.63 nM）、選擇性（對 ENPP2/3 抑制弱于1/15000）、口服生物利用度（動物實驗 F>30%）和安全性（規(guī)避 hERG 心臟毒性）。

3、突破性結構：經(jīng)過多輪優(yōu)化和迭代，最終化合物 ISM5939 采用全新的[7-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶] 核心，與 ENPP1 活性位點形成高強度氫鍵網(wǎng)絡，展現(xiàn)了對 ENPP1 的高特異性抑制效果。

生成式 AI 輔助發(fā)現(xiàn) ENPP1 抑制劑

動物實驗驚艷數(shù)據(jù)：雙效協(xié)同，安全性更高

在乳腺癌、結直腸癌等多類小鼠模型中，ISM5939 展現(xiàn)出“去剎車+踩油門”的雙重效應，在大鼠和狗的毒理實驗中，ISM5939 顯示了更高的安全性：

單藥顯效：口服后小鼠腫瘤內 cGAMP 水平大幅提高，細胞毒性 T 淋巴細胞浸潤顯著增加，且不引發(fā)全身細胞因子風暴。

協(xié)同增效：聯(lián)合 PD-1 抑制劑，協(xié)同增強 T 細胞活性并提升抗腫瘤免疫力，顯著促進腫瘤消退；聯(lián)合化療，顯著增加了腫瘤內 cGAMP 積累，從而激活抗原呈遞細胞中的 STING 通路，改善化療效果。聯(lián)合 PARP 抑制劑，進一步強化了 STING 通路的激活，驅動更強的抗腫瘤免疫反應。

安全性更高：對比傳統(tǒng)的 STING 激動劑，ISM5939 安全性更佳，未顯著誘發(fā)外周血中的促炎癥細胞因子產生，也未觸發(fā)腫瘤微環(huán)境內效應 T 細胞死亡。

據(jù)悉，英矽智能已于 2024 年 11 月獲得美國 FDA 的臨床試驗許可，將 ISM5939 用作靶向 ENPP1 的免疫治療候選研發(fā)藥物。

ISM5939 增強抗腫瘤免疫反應的機制

ISM5939 的誕生表明了，生成式 AI 正在重塑藥物研發(fā)的底層邏輯，我們可以通過 AI 賦能的精準靶向，在喚醒沉睡的免疫大軍的同時，又避免“殺敵一千自損八百”的副作用，為腫瘤免疫治療提供全新的可能性。

英矽智能 AI 驅動藥物研發(fā)的近期成果

僅 2024 年以來，英矽智能就在 Nature 子刊發(fā)表了多項以 AI 驅動藥物研發(fā)實踐為主題研究成果。

2024 年 3 月 8 日，英矽智能在Nature Biotechnology期刊發(fā)表了題為：A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models 的研究論文【2】。

該研究利用預測性 AI 方法，確定了TNIK是一個抗纖維化靶點，并通過 AI 驅動的方法生成了一種靶向 TNIK 的小分子抑制劑——INS018-055，其具有理想的藥物特性，并且通過口服、吸入或局部給藥在體內不同器官中表現(xiàn)出抗纖維化活性。INS018-055 除了具有抗纖維化特性外，還具有抗炎作用，這一點已在多項體內研究中得到驗證。其安全性和耐受性以及藥代動力學已在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的 1 期臨床試驗（NCT05154240）中得到驗證，該試驗涉及 78 名健康參與者。在中國進行的另一項 1 期試驗（CTR20221542）也證明了其具有相當?shù)陌踩院退幋鷦恿W特征。

值得一提的是，從靶點發(fā)現(xiàn)到臨床前候選藥物提名，這項工作大約在 18 個月內就得以完成，展示了英矽智能生成式人工智能驅動的藥物發(fā)現(xiàn)流程的高效能力。

2024 年 12 月 11 日，英矽智能在Nature Biotechnology期刊發(fā)表了題為：Intestinal mucosal barrier repair and immune regulation with an AI-developed gut-restricted PHD inhibitor 的研究論文【3】。

該研究利用Chemstry42及其下屬模塊設計了一款腸道限制性的 PHD 特異性抑制劑——ISM012-042，用于治療炎癥性腸病（IBD），并在臨床前顯示出了對腸黏膜屏障的修復和免疫調節(jié)作用。臨床前研究顯示，該抑制劑在多種結腸炎小鼠模型中通過恢復腸道屏障功能和減腸道炎癥減輕結腸炎。與之前治療 IBD 的 PHD 抑制劑不同，ISM012-042 在不依賴細胞外鐵水平的情況下抑制 PHD，并且以顯著低于 IBD 標準療法美沙拉嗪的劑量發(fā)揮抗結腸炎活性，因此降低了長期服用美沙拉嗪的風險。目前，ISM012-042 已在中國和澳大利亞完成兩項治療 IBD 的 1 期臨床試驗。

2025 年 1 月 22 日，英矽智能與多倫多大學的研究人員合作，在Nature Biotechnology期刊發(fā)表了題為：Quantum-computing-enhanced algorithm unveils potential KRAS inhibitors 的研究論文【4】。

該研究首次展示量子計算和人工智能在變革藥物發(fā)現(xiàn)流程方面的潛力。研究團隊將量子計算模型與經(jīng)典計算模型和生成式人工智能相結合，通過對龐大數(shù)據(jù)集的訓練、生成和篩選，探索更廣泛的化學可能性，發(fā)現(xiàn)了靶向“不可成藥”的癌癥驅動蛋白KRAS的新穎分子——ISM061-018-2和ISM061-022。

其中，ISM061-018-2 表現(xiàn)出了優(yōu)于其他分子的與靶蛋白結合的效力，同時該分子即使在高濃度下也未表現(xiàn)出顯著的非特異性細胞毒性。除了野生型 KRAS 以外，ISM061-018-2 同時對另外五種常見突變型 KRAS 以及野生型 HRAS、NRAS 展示出了劑量依賴的抑制活性，這一結果展示了其作為具有全新結構的泛 RAS 抑制劑的潛力。論文中還展示了另一個具有泛 Ras 抑制劑潛力的化合物——ISM061-022，該化合物相對于 ISM061-018-2，展示出對特定突變型KRAS（G12R和Q61H）增強的抑制活性。

2025 年 5 月 15 日，英矽智能與廣州醫(yī)科大學趙金存團隊合作，在Nature Communications期刊發(fā)表了題為：A novel, covalent broad-spectrum inhibitor targeting human coronavirus Mpro 的研究論文【5】。

該研究利用 Chemistry42 平臺進行從頭分子設計，生成了一種靶向新冠病毒主蛋白酶（SARS-CoV-2 M pro ）的廣譜抑制劑——ISM3312，其具有低脫靶風險，并對多種人類冠狀病毒表現(xiàn)出出色的廣譜抗病毒活性。此外，ISM3312 對 Nirmatrelvir 耐藥的 Mpro 突變體顯示出顯著的抑制作用，這表明 ISM3312 可能有助于減少病毒逃逸。

2025 年 5 月 23 日，英矽智能在Nature Communications期刊發(fā)表了題為：Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors 的研究論文【1】。

該研究利用英矽智能的 AI 驅動的靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics和生成式 AI 藥物設計平臺Chemstry42，成功設計出了一種新型 ENPP1 小分子抑制劑——ISM5939，在臨床前動物模型中能夠更高效、更安全地調控 STING 通路，展現(xiàn)了作為創(chuàng)新免疫治療策略的廣闊前景。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59874-0

https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0

https://www.nature.com/articles/s41587-024-02503-w

https://www.nature.com/articles/s41587-024-02526-3

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59870-4