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新研究陸續(xù)亮相，瑪仕度肽開(kāi)啟降低肝臟脂肪、抗纖維化治療新路徑。

代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）是遺傳易感個(gè)體由于營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和胰島素抵抗引起的慢性進(jìn)展性肝病，疾病譜包括脂肪性肝?。‵LD）、代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）及其相關(guān)肝纖維化和肝硬化[1]。MAFLD患者預(yù)后不佳主要與心血管疾病和非肝臟惡性腫瘤有關(guān)，合并進(jìn)展期纖維化時(shí)肝臟相關(guān)事件（肝臟失代償、肝細(xì)胞癌、肝移植或肝臟相關(guān)病死）顯著增多[1]，而通過(guò)早期、規(guī)范的治療，可阻止肝臟疾病進(jìn)展，降低心腦血管事件發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命[2]。

另外，肝纖維化是MASH向肝硬化發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，也是肝臟相關(guān)結(jié)局的關(guān)鍵預(yù)測(cè)指標(biāo)[2]。通過(guò)有效的治療，能進(jìn)一步控制肝纖維化的發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，從而提高患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期[3]。因此，如何實(shí)現(xiàn)肝臟脂肪的減少及肝纖維化的改善，一直是學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)話題。

2025年6月20日-23日，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）第85屆科學(xué)年會(huì)在芝加哥盛大召開(kāi)。在本次會(huì)議上，多項(xiàng)研究揭示了新型減重藥物胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽在減少肝臟脂肪、改善纖維化方面的優(yōu)勢(shì)，引發(fā)廣泛關(guān)注。

基于腸促胰素的療法因其顯著的降糖和減重效果備受關(guān)注。這項(xiàng)來(lái)自北京大學(xué)第三醫(yī)院洪天配教授團(tuán)隊(duì)的研究[4]（摘要號(hào)：777-P）旨在探討與GLP-1單受體激動(dòng)劑司美格魯肽相比，GCG/GLP-1雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽對(duì)肝臟脂肪堆積的改善作用及其潛在機(jī)制。

研究方法：飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠分別給予瑪仕度肽（每周30nmol/kg）、司美格魯肽（每隔一天30nmol/kg）或溶媒對(duì)照皮下注射干預(yù)8周。檢測(cè)并分析血糖、體重、肝臟脂質(zhì)堆積及轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等相關(guān)指標(biāo)。

研究結(jié)果：與溶媒對(duì)照組相比，瑪仕度肽和司美格魯肽治療均能降低DIO小鼠空腹血糖和體重?，斒硕入暮退久栏耵旊膬煞N干預(yù)可將小鼠血糖控制在相似水平，但瑪仕度肽的減重效果更為顯著（40.1% vs. 28.1%，P<0.001）。

此外，與司美格魯肽干預(yù)相比，瑪仕度肽干預(yù)有進(jìn)一步降低小鼠體脂占比的趨勢(shì)（11.2% vs. 15.6%，P=0.116），但對(duì)瘦體重占比并無(wú)顯著影響。這些結(jié)果表明，在DIO小鼠中，與司美格魯肽相比，瑪仕度肽減重效果更為顯著，且其進(jìn)一步減輕的是體脂而非瘦體重。

研究進(jìn)一步探討了不同干預(yù)對(duì)脂質(zhì)代謝的影響。結(jié)果顯示，瑪仕度肽和司美格魯肽干預(yù)均能降低血清中的甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，以及肝臟中TG、TC和游離膽固醇（FC）含量。肝臟H&E染色和油紅O染色結(jié)果顯示，瑪仕度肽或司美格魯肽干預(yù)顯著改善了肝臟脂質(zhì)堆積。值得注意的是，與司美格魯肽組相比，瑪仕度肽組小鼠血清TG（0.58 vs. 0.80 mmol/L，P=0.006）、TC（2.85 vs. 3.97 mmol/L，P<0.001）和LDL-C（0.32 vs. 0.62 mmol/L，P<0.001）水平均顯著降低，同時(shí)肝臟TC含量也有所下降（0.05 vs. 0.06 μmol/mg蛋白，P=0.045）。這些結(jié)果表明，在DIO小鼠中，瑪仕度肽改善脂質(zhì)代謝的作用比司美格魯肽更為顯著。

此外，肝臟轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和KEGG富集分析結(jié)果表明，與司美格魯肽干預(yù)相比，瑪仕度肽治療主要激活氧化磷酸化和脂肪酸降解通路，其與脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因（Ehhadh、Cyp4a14、Hadha、Fgf21和Gdf15）的表達(dá)上調(diào)。研究進(jìn)一步通過(guò)TRRUST數(shù)據(jù)庫(kù)篩選了差異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)現(xiàn)激活轉(zhuǎn)錄因子3（Atf3）在瑪仕度肽治療組中顯著上調(diào)，提示ATF3可能是GCG/GLP-1雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵功能轉(zhuǎn)錄因子。

研究結(jié)論：與GLP-1單受體激動(dòng)劑司美格魯肽治療相比，GCG/GLP-1雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽在減輕DIO小鼠體重和改善肝臟脂肪堆積方面表現(xiàn)出更好的療效，轉(zhuǎn)錄因子ATF3介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝通路改變可能是因?yàn)槠錆撛跈C(jī)制。

MASH表現(xiàn)為肝臟脂肪變性、炎癥、肝細(xì)胞損傷及進(jìn)行性肝纖維化。GCG/GLP-1雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽已被證實(shí)能降低體重與血糖，但其對(duì)MASH及肝纖維化的效果尚不明確。這項(xiàng)來(lái)自東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院李玲教授團(tuán)隊(duì)的研究[5]（摘要號(hào)：1616-P），探討了瑪仕度肽在MASH和肝纖維化中的療效及潛在機(jī)制。

研究方法：
（1）MASH模型：C57BL/6J小鼠連續(xù)32周喂養(yǎng)高脂+高果糖+高膽固醇（AMLN）飲食。（2）藥物干預(yù)：對(duì)照組、瑞美替羅組、司美格魯肽組、GCG組（G1437）、瑪仕度肽組，皮下注射。（3）療效評(píng)估：通過(guò)生理監(jiān)測(cè)、生化檢測(cè)和病理分析比較不同藥物對(duì)MASH和肝纖維化的影響。

研究結(jié)果：
與載體對(duì)照組、瑞美替羅組、司美格魯肽組、GCG組（G1437）相比，瑪仕度肽組顯著降低了體重與肝臟重量，血清生化顯示轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇下降，相關(guān)炎癥因子水平下調(diào)。病理結(jié)果進(jìn)一步提示：與其他治療組相比，瑪仕度肽有效減少肝臟脂肪積累、緩解組織炎癥，及改善肝纖維化。

研究結(jié)論：
GCG/GLP-1雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽通過(guò)多重機(jī)制調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善肝臟脂肪堆積、炎癥和纖維化，未來(lái)可能成為減重、MASH及肝纖維化治療的重要藥物，為脂肪肝患者提供新選擇。

GCG/GLP-1雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽何以能在減輕肝臟脂肪和改善纖維化方面展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)？對(duì)此，學(xué)界展開(kāi)了充分的探索，并已經(jīng)有了初步的答案——源于GCG受體激活后觸發(fā)的多維度代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（圖1）。

圖1 GCG受體激活后觸發(fā)的多維度代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[6]

首先，在降低肝臟脂肪方面，GCG受體主要在肝臟表達(dá)，直接參與調(diào)節(jié)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝，特別是脂肪代謝[6]。GCG受體的激活能夠通過(guò)多重機(jī)制協(xié)同作用燃燒肝臟脂肪，包括抑制肝臟脂肪生成，促進(jìn)脂肪酸氧化，增加糖異生等多個(gè)方面減少肝臟脂肪含量[6]。具體而言：

一方面，GCG受體激活抑制脂肪從頭合成，增強(qiáng)脂質(zhì)耐受性。GCG受體激活介導(dǎo)PKA和AMPK信號(hào)，使得脂質(zhì)合成途徑中的關(guān)鍵酶乙酰輔酶a羧化酶-1和2（ACC1和ACC2）被磷酸化從而抑制其活性，能直接抑制肝內(nèi)從頭脂肪合成[7]。

另一方面，GCG受體激活通過(guò)刺激脂肪酸β-氧化和脂肪分解，減少肝臟內(nèi)脂質(zhì)的累積。GCG受體激活后，通過(guò)上調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1α（CPT1α）等脂肪酸氧化酶的表達(dá)，促進(jìn)肝臟脂肪分解，減少肝臟脂肪含量；此外，從底物學(xué)說(shuō)角度，GCG優(yōu)先動(dòng)員脂肪，促進(jìn)脂肪轉(zhuǎn)化為脂肪酸并進(jìn)入三羧酸循環(huán)，脂肪酸氧化功能，提高基礎(chǔ)代謝率[8]。

其次，在改善肝纖維化方面，肝臟GCG受體激活，可降低肝小葉炎癥，降低肝纖維化，提高肝細(xì)胞存活率。具體而言：

GCG受體激活可刺激體內(nèi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的表達(dá)和分泌，其可起到一部分調(diào)節(jié)作用，例如誘導(dǎo)核因子E2相關(guān)因子2（NRF2）核易位，抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)促炎細(xì)胞因子，從而阻斷核因子κB（NF-κB）激活[9-10]。

FGF21還可顯著降低肝星形細(xì)胞（HSC）活化和增殖，減少Kupffer細(xì)胞和損傷肝細(xì)胞促纖維化因子的表達(dá)和分泌[9-10]。

總之，GCG通過(guò)多重信號(hào)通路協(xié)同作用，可實(shí)現(xiàn)對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝的系統(tǒng)性重塑，減輕肝臟脂肪蓄積、改善肝纖維化。

除了作用機(jī)制獨(dú)特，瑪仕度肽對(duì)肝臟代謝的獲益已在多項(xiàng)臨床研究中證實(shí)。其中，近期發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（

NEJM

在這一研究[11]中，6mg劑量組治療48周后，通過(guò)磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）測(cè)定的肝脂肪含量（LFC）平均降低80.2%，76%的受試者實(shí)現(xiàn)脂肪肝完全消退（LFC<5%），這意味著近八成單純肥胖癥患者在經(jīng)過(guò)瑪仕度肽的治療后脂肪肝得到了完全的逆轉(zhuǎn)。具體研究結(jié)果如圖2所示。

圖2 通過(guò)MRI-PDFF測(cè)定的肝臟脂肪含量變化

從ADA 2025揭示的機(jī)制到GLORY-1驗(yàn)證的臨床療效，瑪仕度肽憑借其獨(dú)特的GCG/GLP-1雙靶點(diǎn)協(xié)同作用，在超重/肥胖合并相關(guān)代謝性疾病的治療領(lǐng)域展現(xiàn)出超越單靶點(diǎn)GLP-1激動(dòng)劑的潛力。

這些發(fā)現(xiàn)為攻克超重/肥胖人群中“減少肝臟脂肪”和“改善肝纖維化”這兩大核心難題帶來(lái)了新的曙光。希望隨著ADA年會(huì)披露的前沿成果持續(xù)轉(zhuǎn)化，為患者提供從“減脂”到“護(hù)肝”的全鏈條治療方案，推動(dòng)肥胖與代謝相關(guān)肝病管理進(jìn)入精準(zhǔn)化、高效化的新時(shí)代。

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