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近日，肥厚型心肌病（HCM）——35歲以下年輕人心源性猝死的最大幕后黑手[1] ，終于迎來了自己的克星。

4月24日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）優(yōu)先審評批準了全球首創(chuàng)心肌肌球蛋白抑制劑邁凡妥?（通用名：瑪伐凱泰膠囊 Mavacamten）上市，用于治療紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級II-III級的梗阻性肥厚型心肌病（HCM）成人患者，以改善患者的運動能力和癥狀[2]。

▲NMPA批準的截圖

值得一提的是，瑪伐凱泰是HCM長達150余年的研究史中[3]，首個針對HCM發(fā)病機制的治療藥物。在2020年和2022年，瑪伐凱泰先后獲得美國FDA和我國NMPA藥品審評中心（CDE）授予的治療梗阻性肥厚型心肌病“突破性治療藥物”認定，并于2022年率先獲得美國FDA的批準[4]，成為全球首個也是目前唯一一個獲批的心肌肌球蛋白抑制劑。

在獲得FDA批準的短短一年半之后，也就是2023年的10月，瑪伐凱泰因其創(chuàng)新的機制在美國摘得醫(yī)藥和生物醫(yī)療行業(yè)的最高榮譽——享有醫(yī)療界“諾貝爾獎”之稱的蓋倫獎“最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎”[5]。

▲2023年蓋倫獎截圖

究竟是什么原因讓蓋倫基金會在如此短的時間內(nèi)就對瑪伐凱泰青眼相加呢？要想弄清楚這個問題，還得從科學家對HCM的認知以及瑪伐凱泰的作用機制說起。

瘋狂的心肌肌球蛋白

雖然現(xiàn)在我們已經(jīng)知道，HCM是一種以心室壁增厚為主要特征（左心室壁受累最為常見）的原發(fā)性心肌病[6]，約60%的患者表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳[7]，但是科學家認識HCM的過程并不容易。

從文獻史料來看，對HCM的最早文獻報道可以追溯到1868年[3]。在此后的100多年里，全球各地有越來越多的臨床醫(yī)生報道了HCM病例，并詳細地描述了HCM患者的特征[3]。不過，由于HCM的異質(zhì)性較強，且當時對HCM缺乏統(tǒng)一認知，導致在HCM的研究史上，HCM至少出現(xiàn)了75個不同名字[8]。

▲科學家認知HCM的過程[3]

科學家對HCM認知的突破，出現(xiàn)在1990年左右，當時美國布列根和婦女醫(yī)院的研究人員接連在頂級雜志《新英格蘭醫(yī)學期刊》[9]和《細胞》[10]發(fā)表兩篇論文，宣布找到了導致HCM的基因突變——編碼β-肌球蛋白重鏈的MYH7。這兩個重磅研究成果的誕生，意味著HCM是一種遺傳病。

現(xiàn)在，科學家已經(jīng)知道，遺傳是HCM最主要的致病因素，但仍有部分患者病因不明。時至今日，科學家已經(jīng)在至少8個編碼心肌肌小節(jié)相關(guān)蛋白的基因（被稱為HCM的“核心致病基因”）中，發(fā)現(xiàn)超1500個與HCM發(fā)病相關(guān)的變異。其中又以編碼心臟型肌球蛋白結(jié)合蛋白C（MYBPC3）的基因和MYH7的變異最常見，二者約占基因變異陽性HCM患者的70%[11]。

▲HCM常見的致病基因變異[6]

不過，隨著導致HCM的基因突變不斷增加，從1969年就開始研究肌肉收縮的斯坦福大學心血管疾病專家James Spudich卻越來越困惑了[11]。至于Spudich困惑的原因，還得從HCM的發(fā)病特征——心肌收縮亢進說起。

我們的心臟之所以能持續(xù)有節(jié)奏地跳動，與心肌張弛有度、勤勤懇懇地工作密不可分。心肌由心肌細胞組成，在心肌細胞里面有平行排列的粗肌絲和細肌絲。細肌絲主要由肌動蛋白構(gòu)成，粗肌絲的結(jié)構(gòu)相對比較復雜，想要搞清楚它的結(jié)構(gòu)，得先認識一下老朋友β-肌球蛋白。

β-肌球蛋白是一種結(jié)構(gòu)很獨特的馬達蛋白，長得就像個豆芽。科學家將β-肌球蛋白上面的兩個“豆瓣”稱作頭部，因此β-肌球蛋白也被Spudich視作“雙頭怪物”；β-肌球蛋白下面長長的“豆芽莖”被稱為尾部。心肌細胞中的粗肌絲，其實就是β-肌球蛋白編織而成的（就跟大蒜串很像）。

豆芽狀的β-肌球蛋白有兩種狀態(tài)，兩個“豆瓣”打開或者關(guān)閉。在“豆瓣”打開的情況下，β-肌球蛋白就可以夾住并拉扯肌動蛋白構(gòu)成的細肌絲，讓心肌收縮；在“豆瓣”關(guān)閉的情況下，β-肌球蛋白“耷拉著兩個腦袋”，進入“打瞌睡”的休息狀態(tài)，此時心肌松弛。如此一張一弛之間，我們的心肌就開始正常收縮了。

▲圖中粉紅色代表粗肌絲，綠色代表β-肌球蛋白，紅色代表肌動蛋白組成的細肌絲[11]

搞清楚了心肌細胞的工作原理，再來看看HCM的心肌收縮亢進的原因。

在正常情況下，有一部分β-肌球蛋白處于工作狀態(tài)，另一部分β-肌球蛋白則處于休息狀態(tài)。二者之間的平衡，是心跳有節(jié)奏的關(guān)鍵。然而，在HCM病理狀態(tài)下，這種美妙的平衡卻被打破了，更多“打瞌睡”的β-肌球蛋白進入工作狀態(tài)，開始拉扯細肌絲。有拔河經(jīng)驗的朋友們一定知道，參賽隊員突然變多了，那拉扯的力量可就大了。

同樣的道理，被基因突變“喚醒”的β-肌球蛋白的加入，無疑會讓心肌處于收縮亢進狀態(tài)。如果一天24小時心肌都這樣收縮，后果可想而知，心肌會變厚、變硬，左心室流出道（LVOT）壓差出現(xiàn)，患者運動能力下降，會出現(xiàn)疲累、胸悶等癥狀，最終心臟會受損、停跳，甚至導致患者死亡。

▲過多的β-肌球蛋白拉扯細肌絲[12]

刨根問底，革命性小分子問世

有了以上背景知識，現(xiàn)在終于可以談談Spudich的困惑了。

在Spudich看來，基因突變一般會導致蛋白質(zhì)失去正常的功能，而發(fā)生在β-肌球蛋白上的突變卻讓β-肌球蛋白更有干勁兒了；更神奇的是，發(fā)生在β-肌球蛋白上的突變?nèi)绱酥啵鼈兙尤欢紩е娄?肌球蛋白過度收縮。這也太不符合常理了。

這個問題困擾了Spudich好幾個月，直到2014年12月14日，Spudich做了一個夢[11]。在他的夢中，一些平頂山竟然變成了β-肌球蛋白分子的樣子。這個夢在我們看來可能平淡無奇，但是它卻一下子驚醒了熟悉β-肌球蛋白結(jié)構(gòu)的Spudich。

Spudich突然意識到，如果從一個合適的角度觀看β-肌球蛋白的三維結(jié)構(gòu)的話，就會發(fā)現(xiàn)β-肌球蛋白頭部的一部分表面其實也是“一望無際”的，就像夢境中的平頂山一樣。雖然研究人員早在1993年就知道這個大平臺的存在；但直到2014年，還沒有人考慮過它存在的意義。

很早之前Spudich團隊就注意到，雖然從β-肌球蛋白的氨基酸序列上看，基因突變發(fā)生位點似乎沒啥規(guī)律；但是，當β-肌球蛋白完成三維折疊之后，那些突變竟然有很多都聚集在大平臺中央附近。

這究竟意味著什么呢？出現(xiàn)在夢中的平頂山狀β-肌球蛋白讓Spudich意識到，基因突變導致的氨基酸替換會影響β-肌球蛋白頭部帶的電荷，而電荷是異性相吸的。如果β-肌球蛋白頭部的突變導致β-肌球蛋白兩個頭部的吸引力減小，那么β-肌球蛋白不就更容易處于“打開”的激活狀態(tài)么！

▲β-肌球蛋白的三維結(jié)構(gòu)圖：左圖是打開狀態(tài)，右圖是關(guān)閉狀態(tài)[10]

2015年1月，Spudich將他的上述猜想以論文的形式發(fā)表[13]。這篇論文認為，發(fā)生在β-肌球蛋白上的突變，其實是將處于“關(guān)閉”狀態(tài)的β-肌球蛋白釋放出來，增加了有結(jié)合能力的β-肌球蛋白，從而增加了心肌的動力輸出，進而導致HCM的發(fā)生[13]。

目前，這一觀點正在成為致病性β-肌球蛋白突變導致HCM的統(tǒng)一假說[14]。不過，在當時的情況下，Spudich提出的僅僅是個猜想，要證明這個假說并不容易。

為了驗證上述假說，Spudich在1998年共同創(chuàng)辦的MyoKardia公司（已被BMS收購）與哈佛醫(yī)學院展開了合作。研究人員想到的方法是——找到一種能降低心肌動力輸出的小分子。如果由粗肌絲和細肌絲等構(gòu)成的肌小節(jié)的動力過剩，是HCM的發(fā)生原因；那么抑制肌小節(jié)動力輸出的小分子，肯定可以從根源上改善HCM[15]。

之前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，肌小節(jié)動力輸出是β-肌球蛋白頭部產(chǎn)生的合力與其沿肌動蛋白絲運動速度的乘積[15]。既然如此，改變上面兩個變量中的任意一個，就可以調(diào)節(jié)肌小節(jié)的動力輸出，他們選擇了減少β-肌球蛋白頭部合力。簡單來說，其實就是找到讓β-肌球蛋白進入關(guān)閉狀態(tài)的小分子。

β-肌球蛋白的ATP酶活性成為研究人員關(guān)注的焦點。眾所周知，運動肯定要消耗能量，β-肌球蛋白也不例外，它是一種ATP依賴型馬達蛋白，頭部具有ATP酶活性。當β-肌球蛋白頭部與ATP結(jié)合之后，會將ATP水解為ADP和磷酸鹽并釋放能量，幫助β-肌球蛋白與肌動蛋白強力結(jié)合，在粗肌絲和細肌絲之間形成橫橋連接，然后輸出動力，讓心肌收縮；能量消耗完之后，β-肌球蛋白與肌動蛋白分離[14]。如此循環(huán)往復。

▲橫橋這個名字是不是還挺形象？[12]

由于能量的釋放是決定能否形成產(chǎn)力橫橋的關(guān)鍵，因此，MyoKardia和哈佛團隊認為，如果能抑制β-肌球蛋白的ATP酶活性，延緩或者阻止能量的釋放，就可以讓更多的β-肌球蛋白頭部處于關(guān)閉狀態(tài)。

2015年9月1日，MyoKardia和哈佛團隊向《科學》雜志遞交了研究論文，宣布篩選到了β-肌球蛋白ATP酶活性的理想小分子選擇性變構(gòu)抑制劑MYK-461，也就是現(xiàn)在為我們所熟知的瑪伐凱泰，它能與β-肌球蛋白可逆性結(jié)合。2016年1月5日，研究論文在《科學》雜志正式發(fā)表[15]，瑪伐凱泰正式誕生。

兩年半之后，Spudich團隊進一步揭示了瑪伐凱泰的作用機制[16]，證實瑪伐凱泰確實能將β-肌球蛋白頭部穩(wěn)定在關(guān)閉的狀態(tài)。顯然，瑪伐凱泰減少了肌球蛋白-肌動蛋白橫橋連接的形成，進而避免了心肌的過度收縮。

▲瑪伐凱泰的作用機制[11]

不難看出，針對HCM發(fā)病機制而開發(fā)出來的瑪伐凱泰具有革命性的意義。

要知道，自HCM首次被報道至今的150多年里，所有治療HCM的療法都是非特異性的，或者說“治標不治本”。

β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，雖然能在一定程度上改善患者的癥狀，但是只能在少數(shù)患者完全緩解梗阻，大多數(shù)患者左心室流出道（LVOT）壓差及癥狀仍持續(xù)存在，患者的生活質(zhì)量改善非常有限。手術(shù)也可以改善HCM癥狀，但是在心臟上實施手術(shù)難度大且存在并發(fā)癥風險，患者接受度較低，在臨床上并未得到廣泛應用。

那么瑪伐凱泰的臨床表現(xiàn)究竟如何呢？能從HCM疾病的本質(zhì)上，改善患者的LVOT壓差、運動能力和生活質(zhì)量嗎？

凱歌高奏，改變臨床治療規(guī)則

瑪伐凱泰的臨床研究推進速度同樣非常快。

在篩選到瑪伐凱泰的同一年，也就是2015年，斯坦福遺傳性心血管疾病醫(yī)學中心的研究人員就啟動了臨床探索，瑪伐凱泰正式迎來了它的第一位患者[17]。

2018年5月，關(guān)鍵的多中心、國際性、雙盲3期臨床研究EXPLORER-HCM啟動，研究結(jié)果于2020年發(fā)表在頂級醫(yī)學雜志《柳葉刀》上[18]。

▲論文首頁截圖

這是一項為期30周、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，在13個國家的68個中心進行，分別有123名和128名梗阻性HCM患者接受瑪伐凱泰或安慰劑治療，其中，瑪伐凱泰組37%的患者達到主要終點，即峰值耗氧量（pVO2）提高≥1.5mL/kg/min且NYHA分級改善≥1級，或pVO2提高≥3.0mL/kg/min且NYHA分級無惡化；對照組僅有17%達到這一終點。研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，瑪伐凱泰可顯著改善梗阻性HCM患者的癥狀、運動耐量，緩解LVOT梗阻，而且患者對治療的總體耐受性較好。

EXPLORER-HCM的一項亞組研究證實，伴有或者未伴有肌小節(jié)基因突變的患者，都能從瑪伐凱泰治療中獲益[19]。

在EXPLORER-HCM患者中，有231名參加了后續(xù)的長期擴展試驗EXPLORER-LTE，評估瑪伐凱泰治療梗阻性HCM的長期安全性和有效性。在2023年歐洲心臟病學會（ESC 2023）大會上，MAVA-LTE研究的EXPLORER隊列120周累積分析結(jié)果以口頭報告的形式發(fā)布[20]。結(jié)果顯示，75.9%的患者從LTE研究初始至第120周改善≥1個NYHA等級，同時觀察到瑪伐凱泰持續(xù)治療相關(guān)的超聲心動圖改善，且未觀察到新的安全信號，證實長期瑪伐凱泰治療能夠為患者帶來持續(xù)獲益。

▲論文首頁截圖

VALOR-HCM是在美國進行的一項3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究[21]，旨在探究有癥狀的嚴重梗阻性肥厚型心肌病患者服用瑪伐凱泰16周后，是否可有效降低達到指南所要求的侵入性室間隔減容術(shù)（SRT）標準的患者人群比例，或者癥狀改善到患者不再選擇進行SRT，主要終點是在第16周之前或第16周時繼續(xù)接受SRT治療，或治療16周后仍符合SRT治療標準。

▲論文首頁截圖

研究共入組112名患者，16周后顯示，瑪伐凱泰組不再符合SRT治療指南要求的患者約為安慰劑組的3.5倍（分別為82% vs 23%）。研究結(jié)果表明：對于藥物難治性、癥狀性梗阻性HCM患者，給予瑪伐凱泰治療16周后需進行SRT比例顯著降低，且LVOT壓差、NYHA等級、堪薩斯城心肌病問卷-臨床總結(jié)評分（KCCQ-CSS）、NT-proBNP及心肌肌鈣蛋白I指標均顯著改善。

治療結(jié)束時，絕大多數(shù)患者（包括安慰劑組的大多數(shù)患者）選擇參加VALOR-HCM的長期試驗[22]。其中16周至32周為活性藥物對照階段，原接受瑪伐凱泰治療的患者繼續(xù)服用該藥物，原安慰劑組患者從第16周開始轉(zhuǎn)為接受瑪伐凱泰治療，劑量和劑量調(diào)整在盲法狀態(tài)下進行，由核心實驗室根據(jù)心超結(jié)果決定。第32到第128周為長期擴展期，在此期間所有患者均接受瑪伐凱泰治療，劑量由各研究中心根據(jù)心超結(jié)果進行調(diào)整[23]。第56周時，瑪伐凱泰治療在各關(guān)鍵研究終點均顯示出持續(xù)的臨床獲益，89%的患者（96/108）繼續(xù)接受瑪伐凱泰治療。

VALOR-HCM研究將EXPLORER-HCM的結(jié)果擴展到了癥狀更嚴重患者，并且證明瑪伐凱泰可以降低患者對SRT的需求。

▲論文首頁截圖

2023年，中國關(guān)鍵3期臨床研究EXPLORER-CN研究結(jié)果發(fā)布[24]。這項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床試驗共納入12家中心81名有癥狀的梗阻性HCM患者，以2:1的比例隨機接受瑪伐凱泰或安慰劑對照治療30周，主要終點為從基線到30周Valsalva LVOT峰值壓差的變化。

研究結(jié)果顯示：在中國梗阻性HCM患者中，瑪伐凱泰在Valsalva LVOT峰值壓差上表現(xiàn)出顯著改善，同時在包括LVOT梗阻、臨床癥狀、健康狀態(tài)、心臟生物標志物及心臟結(jié)構(gòu)在內(nèi)的所有次要終點中均觀察到改善，并且耐受性良好。

▲論文首頁截圖

EXPLORER-CN研究中患者報告健康狀況的KCCQ詳細數(shù)據(jù)在今年的美國心臟病學會科學年會（2024 ACC）上發(fā)布[25]，在基線、第6、12、18和30周使用KCCQ-23評估患者治療結(jié)果。研究結(jié)果顯示，在第30周時，與安慰劑組相比，瑪伐凱泰顯著改善患者的KCCQ-23總體癥狀評分（TSS）、臨床總結(jié)評分（CSS）和整體匯總評分（OSS），表明中國患者接受瑪伐凱泰治療30周可以顯著改善健康狀況。

正是因為瑪伐凱泰在臨床研究中的優(yōu)異表現(xiàn)，所以在瑪伐凱泰獲得NMPA批準之前，《中國肥厚型心肌病指南2022》[6]、《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》[26]、《國家心力衰竭指南2023》[27]和《2023歐洲心臟病學會（ESC）心肌病管理指南》[28]都推薦瑪伐凱泰用于梗阻性HCM患者的治療。

總的來說，瑪伐凱泰作為現(xiàn)階段全球首個且目前唯一一個獲批上市的心肌肌球蛋白抑制劑，它直接針對HCM的核心病理生理機制，有效減少了β-肌球蛋白與肌動蛋白之間橫橋的形成，減輕了心肌的過度收縮，改善了心肌舒張功能，減少能量過度消耗。在臨床上，瑪伐凱泰顯著改善了LVOT壓差和患者NYHA分級，也改善了患者運動能力和生活質(zhì)量，首次有希望改變HCM的進程。值得一提的是，無論是遺傳性HCM還是病因不明的HCM患者，瑪伐凱泰均有效。

據(jù)了解，我國經(jīng)年齡和性別校正后的HCM患病率約為80/10萬[29]。對于這些患者中的梗阻性HCM患者群體而言，此次瑪伐凱泰的獲批帶來的不僅是治療方式的轉(zhuǎn)變，也讓他們邁向了新生。

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本文作者丨BioTalker & 王雪寧