【寫在前面】：本期推薦的是由寧夏醫科大學藥學院教育部肽和蛋白質藥物研究中心、陜西腦障礙重點實驗室和基礎和轉化醫學研究所、上海交通大學醫學院藥物化學和生物信息學中心、寧夏醫科大學寧夏特色現代工程研究中心等研究團隊合作近期發表于Redox Biology(IF10.7）的一篇文章，揭示異甘草素通過激活Nrf2通路減輕氧化應激和改善線粒體功能障礙來減輕腦缺血再灌注損傷。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Isoliquiritigenin alleviates cerebral ischemia-reperfusion injury by reducing oxidative stress and ameliorating mitochondrial dysfunction via activating the Nrf2 pathway

腦缺血再灌注損傷（CIRI）是指當缺血腦組織的血液供應恢復時發生的繼發性腦損傷，是成人殘疾和死亡的主要原因之一。CIRI的進展涉及多種病理機制，包括神經元氧化應激和線粒體功能障礙。異甘草素（ISL）已被初步報道對遭受腦缺血損傷的大鼠具有潛在的神經保護作用。然而，ISL的保護機制尚未闡明。本研究旨在進一步研究ISL介導的神經保護作用，并闡明其潛在的分子機制。研究結果表明，ISL治療顯著減輕了小鼠大腦中動脈閉塞（MCAO）誘導的腦梗死、神經功能缺損、組織病理學損傷和神經元凋亡。在體外，ISL有效地減輕了PC12細胞中細胞存活率、Na+-K+-ATP酶和MnSOD活性的降低，以及氧糖剝奪（OGD）損傷引起的DNA損傷程度。機制研究表明，ISL的給藥通過抑制氧化應激損傷和改善線粒體生物合成、線粒體融合裂變平衡和線粒體吞噬，明顯改善了氧化還原穩態，恢復了線粒體功能。此外，ISL促進了Keap1/Nrf2的解離，增強了Nrf2的核轉移，并促進了Nrf2與ARE的結合活性。最后，ISL通過激活Nrf2通路和改善小鼠線粒體功能障礙，明顯抑制了神經元凋亡。然而，Nrf2抑制劑布魯塞爾在體內和體外都逆轉了ISL的線粒體保護特性和抗凋亡作用。總體而言，我們的研究結果表明，ISL在CIRI損傷后通過減少氧化應激和改善線粒體功能障礙對小鼠表現出深刻的神經保護作用，這與Nrf2通路的激活密切相關。

圖文摘要

【前言】

異甘草素（ISL）是一種從中國“藥食同源”中草藥甘草中提取的黃酮類成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗過敏和解毒等廣泛的藥理活性。先前的證據表明，ISL在神經系統疾病中具有強大的神經保護作用，包括創傷性腦損傷、腦出血和認知障礙疾病，這與它抑制氧化應激和神經炎癥以及減輕線粒體功能障礙的能力密切相關。此外，報告表明，ISL可以通過促進Nrf2易位到細胞核中來激活Nrf2介導的抗氧化途徑，隨后啟動一系列靶基因的表達，并表現出顯著的神經保護特性。先前的藥理學研究初步表明，ISL可以通過改善能量代謝和抗氧化酶活性來減輕大鼠的腦缺血損傷。然而，ISL對缺血性腦損傷具有神經保護作用的潛在分子機制仍有待充分闡明。因此，在本研究中，我們試圖進一步研究ISL對小鼠CIRI的潛在神經保護作用。此外，還研究了ISL的神經保護機制是否參與激活Nrf2信號通路和改善缺血性損傷后的線粒體功能障礙。

【結果部分】

1.ISL減輕了MCAO誘導的小鼠腦損傷、神經功能缺損和組織病理學損傷。

2.ISL抑制OGD誘導的細胞死亡和抗氧化酶活性的消耗，減輕PC12細胞的DNA損傷。

3.基于DIA的定量蛋白質組學分析結果。

4.ISL可減輕PC12細胞OGD損傷后的氧化應激損傷，改善線粒體功能。

5.ISL處理促進了小鼠缺血損傷后24 h內Nrf2的核易位和下游抗氧化酶蛋白的表達。

6.ISL改善了線粒體的生物發生、線粒體融合-裂變平衡和線粒體吞噬。

7.ISL促進了PC12細胞中Keap1/Nrf2的解離和Nrf2與ARE的結合。

8.ISL通過激活Keap1/Nrf2通路，改善小鼠線粒體功能，從而抑制神經元凋亡。

9.ISL在CIRI后發揮神經保護作用的潛在機制示意圖。

缺血-再灌注誘導Ca2+積累和ROS過度產生，導致線粒體結構破壞和功能障礙，線粒體裂變/融合失衡，以及級聯凋亡反應。ISL干預促進Nrf2核易位和抗氧化基因表達，增強線粒體生物發生、線粒體融合-裂變平衡和線粒體吞噬。最終，這改善腦缺血損傷后線粒體功能并抑制細胞凋亡。

【結論與討論】

綜上所述，我們目前的研究明確證明了ISL對CIRI小鼠的神經保護作用。其潛在機制與其通過激活Nrf2通路來減輕氧化應激損傷和改善線粒體功能障礙的能力密切相關。這些發現為ISL作為腦缺血損傷的臨床治療提供了堅實的基礎。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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