近日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院瞿介明教授團隊與上海科技大學免疫化學研究所劉佳教授團隊合作在《自然》子刊《自然通訊》（Nature Communications）在線發表論文。該研究通過系統CRISPR/sgRNA功能基因組篩選結合重癥社區獲得性肺炎（SCAP）患者轉錄組學數據，首次發現并鑒定了SCAP相關人B組腺病毒新型侵入相關宿主因子，為后續抗病毒藥物研究提供理論依據。

腺病毒根據其遺傳和抗原特性分為A-G七個組以及超過100種血清型，可導致包括呼吸道、眼、胃腸道及其他多種上皮細胞感染，其中大多型腺病毒僅引起輕度上感癥狀，而國內外流行病學調查發現B組腺病毒可造成嚴重下呼吸道感染，目前尚未有針對腺病毒的靶向抗病毒藥物。

研究人員前期開展的多中心前瞻性病原學研究發現，腺病毒是引起我國重癥社區獲得性肺炎（SCAP）的第二大常見病毒性致病原，而其中HAdV-B7型為主要血清型。值得一提的是，除了B組腺病毒外，HAdV-A、C、D、E和F組腺病毒均使用柯薩奇病毒和腺病毒受體（CAR）作為主要受體，而B組中的HAdV-B3、HAdV-B7、HAdV-B11和HAdV-B14利用橋粒芯糖蛋白2（DSG2）作為高親和力受體，但功能實驗表明其缺失并不能完全阻止病毒感染，因此與SCAP相關HAdV-B受體譜仍需探索。

研究人員構建了嵌合HAdV-B7纖維結蛋白（knob）的重組熒光病毒，利用一代和二代膜蛋白組CRISPR/sgRNA文庫（SfCRISPR）對重組毒株進行兩輪獨立篩選，確定了包括已知的受體DSG2和激活白細胞黏附分子（ALCAM）在內的一系列候選宿主因子。

研究人員發現候選宿主因子ALCAM在SCAP患者早期血樣中高表達，而在體外共感染實驗中，ALCAM功能缺失細胞較野生型細胞抵抗重組腺病毒感染。研究人員進一步構建了敲除及回補細胞系，通過功能缺失實驗及回補實驗驗證了ALCAM促進腺病毒感染。隨后在臨床分離的多株重癥B組腺病毒中驗證了ALCAM廣泛促腺病毒感染。

通過機制研究發現，ALCAM介導B組腺病毒侵入宿主過程，HAdV-B7 knob結構域與宿主細胞膜表面ALCAM C和V結構域相互作用通過DSG2-ALCAM-EndoA3軸促進病毒內吞。

該研究首次系統鑒定了臨床高致病性人腺病毒株的新型功能性宿主因子，為后續抗病毒藥物研究提供了理論依據。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院瞿介明教授及上?？萍即髮W免疫化學研究所劉佳研究員為共同通訊作者，瑞金醫院謝雨桑博士和上?？萍即髮W免疫化學研究所梅紅助理研究員為本文共同第一作者。本項目得到“科技創新2030——癌癥、心腦血管、呼吸和代謝性疾病防治研究”重大項目支持、廣州國家實驗室專項項目、上海市生物大分子與精準醫藥前沿科學研究基地、上海市臨床重點?？频壬虾Ｊ锌莆c衛健委多個項目支持。

來源：上觀新聞

作者：文匯報 唐聞佳

編輯：張子晴