人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌約占所有乳腺癌病例的15%-20%。目前，針對早期或局部晚期HER2陽性乳腺癌患者，術前進行新輔助治療是常規策略，標準新輔助治療方案為紫杉類+卡鉑化療聯合兩款靶向治療藥物。然而，仍有45%-50%的患者無法達到病理完全緩解（pCR），臨床亟需新療法。

創新靶向療法已經改變了轉移性HER2陽性乳腺癌治療，但在新輔助治療的應用效果仍在探索中。

注射用瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）是一款第三代靶向HER2的抗體偶聯藥物（ADC），由曲妥珠單抗、可裂解連接子和拓撲異構酶I抑制劑有效載荷SHR169265組成，藥物抗體比（DAR）為6，有助于減少毒素進入人體的總量，改善耐受性。

近期，《腫瘤學年鑒》（Annals of Oncology）發表的FASCINATE-N研究2期結果顯示，在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中，SHR-A1811顯示出良好的抗腫瘤活性，單藥治療或聯合吡咯替尼的pCR率分別為63.2%和62.5%，兩者療效相當，且安全可耐受。該論文的通訊作者為復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授和李俊杰教授。

論文指出，本研究是“首個”針對第三代靶向HER2的ADC在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中單藥應用及聯合TKI方案進行的系統性報道。該研究結果顯示，基于ADC的治療方案所達到的pCR率，與傳統標準四藥方案相當，可作為潛在的替代方案，并以此為基石探索其他新輔助治療聯合療法。

截圖來源：The Annals of Oncology

這是一項隨機、開放標簽、單中心、2期傘式試驗，在2022年12月27日至2024年2月11日期間開展，共納入了臨床分期為II/III期的265例HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者。各組間的基線特征分布均衡，約45%的患者為激素受體（HR）陽性，70%的患者為臨床III期。

所有入組患者均符合以下條件：1）年齡≥18歲；2）經病理學確診為HER2陽性乳腺癌；3）東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分為0分或1分；4）左心室射血分數≥55%，且無既往全身治療史；5）原發腫瘤直徑大于2 cm，并經組織學確診為早期或局部晚期乳腺癌。

入組患者被按照1：1：1的比例隨機分配到以下三組：

• SHR-A1811單藥組（87例）：劑量為4.8 mg/kg，每三周靜脈注射一次，共8個周期。

• SHR-A1811聯合吡咯替尼組（88例）：接受SHR-A1811聯合吡咯替尼（240 mg，每日口服一次）治療，共8個周期。

• PCbHP組（90例）：接受白蛋白結合型紫杉醇（100 mg/m2，第1天、第8天和第15天靜脈注射，每28天為一個周期）+卡鉑（AUC 1.5，第1天、第8天和第15天靜脈注射，每28天為一個周期），聯合曲妥珠單抗（起始劑量8 mg/kg，后續劑量6 mg/kg，靜脈注射每3周一次）和帕妥珠單抗（起始劑量840 mg，后續劑量420 mg，靜脈注射每3周一次），共治療6個周期。

所有參與隨機分組的患者均被納入意向治療（ITT）分析。結果顯示：

SHR-A1811單藥組的pCR率為63.2%（HR陽性患者為50%，HR陰性患者為74.5%），SHR-A1811聯合吡咯替尼組的pCR率為62.5%（HR陽性患者為44.7%，HR陰性患者為76%），PCbHP組的pCR率則為64.4%（HR陽性患者為54.1%，HR陰性患者為71.7%），三組間的pCR率并無顯著差異。

論文指出，由于傳統化療聯合雙HER2靶向單克隆抗體治療已顯示出較高的pCR率，尤其在HR陰性患者中的pCR率更高，這使新療法在超越標準治療的療效方面面臨挑戰性。但該研究結果表明，SHR-A1811單藥展現出良好的抗腫瘤活性，提示其有望成為未來新治療策略的基礎方案。

pCR：定義為新輔助治療后的病理分期（yp）達到ypT 0/Tis ypN 0、ypT0 ypN 0或ypT 0/Tis，即乳腺和淋巴結無浸潤性腫瘤，伴或不伴有導管原位癌。

研究團隊指出，雖然在SHR-A1811基礎上聯合咯替尼并未提高整體的pCR率，但該聯合治療方案在某些亞組（淋巴結轉移N3分期和III期）中顯示出潛在優勢。具體來看，在淋巴結轉移N3分期亞組中，SHR-A1811聯合吡咯替尼組、SHR-A1811單藥組和PCbHP組的pCR率分別為76.9%、36%和70%；在III期患者亞組中，這三個治療組的pCR率分別為64.6%、51.7%和61.7%，這提示聯合方案在特定亞組中值得進一步探索。

此外，預先設定和事后分析的其他多個亞組（包括HR狀態、淋巴結狀態、腫瘤大小和HER2表達水平等）分析結果顯示，各治療組的pCR率均無顯著差異。

腫瘤評估結果顯示，三組間的腫瘤縮小率總體相似，相較于基線，在治療2個、4個和6個周期后SHR-A1811單藥組的靶病灶直徑總和的最佳百分比減少中位值分別為：55.6%、74.5%和84.2%，SHR-A1811聯合吡咯替尼組分別為55.6%、74.3%和84.2%，PCbHP組則分別為56%、74.5%和84.0%。

從安全性來看，SHR-A1811的安全性總體可控。SHR-A1811單藥組44.8%的患者發生3級及以上治療相關不良事件，與以往第三代靶向HER2的ADC研究結果一致，SHR-A1811聯合吡咯替尼組為71.6%，發生率相較于單藥組更高，而PCbHP組則為38.8%。SHR-A1811單藥組有1例患者出現了2級間質性肺病，SHR-A1811聯合吡咯替尼組有9.1%的患者發生3級腹瀉，所有治療組并未發生治療相關死亡事件。

總之，該研究首次證實了第三代靶向HER2的ADC及其聯合TKI在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的療效和安全性。其中，SHR-A1811單藥展現出良好的抗腫瘤活性，且安全性可控，有望成為傳統四藥聯合方案的潛在替代選擇。未來研究可進一步探索SHR-A1811聯合其他靶向藥物的治療策略，以進一步優化HER2陽性乳腺癌的新輔助治療策略。

參考資料：

[1]Li, J.J. et al. (2025). Efficacy and safety of neoadjuvant SHR-A1811 with or without pyrotinib in women with locally advanced or early HER2-positive breast cancer: a randomized, open-label, phase 2 trial. Annals of Oncology. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.02.011.

來源 | 醫學新視點

撰文 | 藥明康德內容團隊

編輯 | 木白

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