大約有20%的中國人Lp(a)水平過高，導致他們發生心臟病的風險大大增加。一旦這類藥物被證實有效，將開啟心血管疾病防治的新時代。

撰文 |凌 駿

多達2.8億的中國人，血液中有一種名為脂蛋白（a）[Lp(a)]的微小顆粒含量過高，使他們發生心腦血管疾病如心梗、中風等事件和全因死亡的風險大大增加。

全球范圍內，這樣的人約有14億。然而相比常規的血脂四項體檢，只有少數醫生會檢查Lp(a)指標，因為沒有任何針對性藥物可以治療，生活方式干預也不太理想。

好消息是，這一現狀可能很快出現轉機。3月30日，《新英格蘭醫學雜志》發布了長效降脂藥lepodisiran的臨床試驗結果，僅需注射一針，患者的Lp(a)水平降低了約94%，且至少持續半年。

lepodisiran是一種基因表達調控療法，至少還有兩家公司也在推進同類產品的研發，前期臨床試驗均展現積極結果。一旦這種干預方式被最終證實，有望自此開啟心血管疾病管理的新時代。

“相關的大型隨機對照試驗結果，預計很快就會發布。如果證明對患者有心血管獲益，Lp(a)或將迅速成為治療靶點，改寫相關指南和臨床實踐。”上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心內科主任醫師陳楨玥告訴“醫學界”。

20%中國人Lp(a)水平過高，

藥物研發正破冰

臨床中，包括陳楨玥在內的心內科醫生，時常會碰到這樣的患者，他們很年輕，各項心血管指標也正常，但出現了血管斑塊、鈣化性主動脈瓣狹窄、冠心病等癥狀或疾病。

陳楨玥告訴“醫學界”，“大概是從近3、4年開始，Lp(a)愈發受到學界和患者的關注。主要原因在于不少醫生發現，有一些患者，明明低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等危險因素控制得很好，卻仍發生了重大心血管事件。”

“這被認為可能是由于‘剩留風險’導致，指干預了臨床中已被證實的心血管危險因素后，仍然遺漏的高危因素所帶來的心血管風險。”陳楨玥說，Lp(a) 就是其中之一，也是目前最受學界重視的潛在干預靶點。

Lp(a)的結構類似于低密度脂蛋白（LDL），它會沉積在血管壁上，促進動脈粥樣硬化的形成，是發生心血管事件的獨立危險因素。2024年年初發表于《美國心臟病學會雜志》的一項分析顯示，Lp(a)致動脈粥樣硬化的作用，大約是低密度脂蛋白的6.6倍。

而根據相關統計數據，大約有20%的中國人存在Lp(a)水平過高。據陳楨玥介紹，受遺傳因素影響，不同國家、種族的Lp(a)的水平不同，心血管疾病的風險臨界值也不同。目前，我國指南推薦的界定標準為30mg/dl及以上，即為Lp(a)水平升高。

此次發表于《新英格蘭醫學雜志》lepodisiran的II期臨床試驗，招募了全球66個中心320名患者，平均基線Lp(a)水平為253.9nmol/l（約54.4mg/dl）。

研究結果顯示，在最低劑量的16mg給藥組，患者從注射后60天到180天，Lp(a)水平穩定降低了40.8%，96mg組和400mg組則分別達到了75.2%和93.9%。

而在次要終點的400mg高劑量組中，患者只需接受一次治療，相比安慰劑組，30天到1年內的Lp(a)水平相對降幅穩定在88.5%。同時，試驗過程中安全性整體表現良好。

“全球有近25%的人Lp(a)水平升高，使他們罹患心臟病和中風的風險增加。不幸的是，還沒有任何針對性的藥物獲批。”結果發布后，研究通訊作者、美國克利夫蘭診所首席心臟專家Steven Nissen博士表示，lepodisiran的II期結果令人鼓舞，未來可能產生深遠影響。

“這種影響將是多維度的。”陳楨玥參與了lepodisiran中國中心的臨床試驗，她告訴“醫學界”，從檢測、診療指南到臨床聯合用藥、長期慢病管理等，一系列心血管病相關的臨床實踐都可能發生變化。

僅以診斷為例，除了送檢率不高，目前我國Lp(a)檢查結果多用“質量濃度（mg/dl)”體現，和國際推薦、臨床試驗中用到的“摩爾濃度（nmol/l）”存在差異。

“Lp(a)的兩種濃度，難以直接進行換算，且理論上‘摩爾濃度’更能體現患者實際的Lp(a)水平所帶來的心血管風險。這也意味著，無論是檢驗科醫生的理念、還是生產相關檢測試劑盒的廠家，都不得不做出改變和更新。”陳楨玥說。

最受關注的心血管病干預靶點

事實上，針對Lp(a)治療藥物的開發醞釀已久。

1974年，脂蛋白就被確定是一種由基因，而非生活方式或環境影響的心臟病風險因素。早期，用于降低Lp(a)的藥物主要有煙酸，但學界發現煙酸雖然降低了Lp(a)，降幅卻不大，最重要的是患者也未得到臨床獲益。

因此，醫生只能通過控制其他危險因素，如強化降低LDL-C等，盡可能對沖Lp(a)升高所帶來的健康危害。但根據去年11月發表于《循環》的一項薈萃分析，LDL-C水平的降低，并不能完全抵消Lp(a)介導的動脈粥樣硬化風險。

“過去，很多醫生都不會給患者檢測Lp(a)，因為即便發現異常，也沒有特別好的干預辦法，還要花大量時間和患者解釋，徒增患者恐慌。”陳楨玥告訴“醫學界”。

患者Lp(a)的長期管理是臨床痛點和難點，未被滿足的需求也促使藥物研發日趨升溫。“小核酸類藥物的出現，讓大幅降低Lp(a)水平成為了可能。”陳楨玥說。

lepodisiran就是一類小核酸類藥物，由禮來公司開發。通過類似“基因沉默”效應，它從基因翻譯水平阻斷載脂蛋白（a）的合成。同類在研藥物還有諾華的pelacarsen和安進的olpasiran，臨床試驗中均展現出相似的高水平降幅。

除了小核酸藥物療法，小分子抑制劑類Lp(a)藥物由于能實現口服給藥，也成為了熱門的研發方向。

在國內，去年10月，石藥集團與阿斯利康達成Lp(a)小分子藥物授權交易，總交易金額達20.2億美元。不久前的3月25日，恒瑞將旗下Lp(a)小分子抑制劑的海外權益，以總交易額19.7億美元授權給默沙東，其中首付款達2億美元，創了一個新紀錄。

但陳楨玥提醒，光有降幅數據，還不足以支持Lp(a)成為心血管病的臨床干預靶點。

改變風險因素未必能降低疾病風險，一個例子是被稱為“好膽固醇”的高密度脂蛋白，醫生們曾對其充滿期望。但由于一系列復雜的機制，提高高密度脂蛋白的藥物，并沒有對患者的心血管健康起到實際作用。

除了Lp(a)降低后的臨床獲益仍不明確，需要降低到多少？何時或在什么水平開始進行藥物干預？也仍需等待進一步的試驗結果給出答案。

據陳楨玥介紹，目前，針對不同基礎健康狀況下Lp(a)升高的患者，還沒有統一的共識或指南，給出具體的臨床治療指導，非常考驗醫生的經驗和個性化管理水平。

“降低LDL-C的PCSK9抑制劑，一定程度也能降低Lp(a)，但降幅僅有約20%-35%左右。”陳楨玥說，“盡管缺乏直接和確切數據，但目前證據提示至少要降低50%以上才有臨床獲益可能。因此對于單純Lp(a)升高的患者，目前并不推薦PCSK9抑制劑治療。”

“而傳統的他汀類藥物，它在降脂的同時會輕度升高Lp(a)水平。由于這種情況會帶來多大危害并不清楚，但他汀降脂后的獲益卻早已經過驗證，‘獲益’應遠大于與‘風險’。因此，他汀依舊是防治心腦血管疾病一線推薦的治療藥物。”陳楨玥說。

據悉，幾家跨國藥企正在推進大型臨床研究，以明確Lp(a)降脂藥是否能實際預防心臟病發作、中風或心血管事件導致的死亡等。其中進度最快的諾華，預計將于2026年公布III期臨床試驗結果。

陳楨玥提醒，由于尚無有效的治療手段，目前患有高Lp(a)的人，尤其是還存在心腦血管疾病家族史、合并多重危險因素或已確診有心腦血管疾病的人群，需要盡可能控制其他心血管疾病的危險因素。

“如膽固醇、血壓和血糖，綜合管理危險因素可部分沖抵Lp(a)帶來的疾病風險。在LDL-C等一些指標的管理上，可能需要達到比一般人群更嚴格的水平。”陳楨玥說。

參考文獻：

1.Elias Bj?rnson, et al. Lipoprotein(a) Is Markedly More Atherogenic Than LDL: An Apolipoprotein B-Based Genetic Analysis. J Am Coll Cardiol, 2024, 83(3): 385-395. DOI:10.1016/j.jacc.2023.10.039

2.Bhatia HS, et al. Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation. Volume 151, Number 4. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556

責任編輯：夢琳

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