近日，復旦大學附屬腫瘤醫院院長虞先濬教授團隊聯合北京大學腫瘤醫院、中國科學院上海藥物研究所、海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心，歷時五年研究，成功繪制全球首張無功能性胰腺神經內分泌瘤多組學全景圖譜，并根據圖譜突破性提出這種“沉默腫瘤”的分子分型框架、預后模型和靶向-免疫治療新策略，為臨床精準診療提供了重要依據。國際知名腫瘤學期刊《癌細胞》（Cancer Cell）同日發表該項重要研究成果，影響因子為48.8分。

“沉默”的無功能性胰腺神經內分泌瘤缺乏精準治療依據

神經內分泌腫瘤起源于神經內分泌細胞，這種細胞遍布人體各處，胃、腸、胰腺等消化系統器官最常見，在我國患者中發生在胰腺部位的最多。

胰腺神經內分泌瘤是發生在胰腺的第二大常見腫瘤，約90%為無功能性。這類無功能性胰腺神經內分泌瘤早期沒有癥狀，因而也被稱作“沉默的腫瘤”。其中約半數患者確診時已發生轉移，特別是肝轉移，且接受根治手術后也有不少患者容易復發，在臨床上缺乏有效預測預后的分子標志物，綜合治療療效有待提高。

更關鍵的是，胰腺神經內分泌瘤的復雜性如同一部加密的“天書”，其高度異質性和治療困境長期困擾醫學界，進而導致無功能性的胰腺神經內分泌瘤缺乏精準治療依據，患者術后是否需要輔助治療和隨訪周期并不確定。此外，現有的藥物治療方案，多數僅能改善患者的無進展生存期，對總體生存期的改善有限。因此，亟須對無功能性的胰腺神經內分泌瘤的分子機制進行深入研究。

繪制全球首張 “全息圖譜”，破解沉默腫瘤“終極密碼”

歷時五年攻關，虞先濬教授團隊聯合多中心研究團隊，整合基因組、轉錄組、蛋白質組和磷酸化修飾組四種組學數據，繪制了全球首個無功能性胰腺神經內分泌瘤蛋白基因組學全景分子圖譜。

團隊通過對108例中國無功能性胰腺神經內分泌瘤患者開展全外顯子組、轉錄組、蛋白質組及磷酸化修飾組的多維度整合分析，繪制出全景分子圖譜，揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突變通過干擾染色質結構穩定性和激活mTOR通路驅動腫瘤惡性演進的機制。

研究團隊還通過MEN1基因條件性敲除小鼠模型，驗證了MEN1缺失觸發代謝重編程和增殖信號交叉激活的惡性循環，從而導致染色體分離至關重要的CENPV蛋白下調，填補了該領域機制研究的空白。另外，CDK5、WASL等基因的拷貝數擴增被發現為無功能性胰腺神經內分泌瘤生長的驅動因素，有望成為靶向治療的潛在“靶標”。

篩選“靶標”建立預后模型，有效預測患者生存預后

研究團隊發現，在無功能性胰腺神經內分泌瘤患者的臨床診療中，傳統腫瘤分期及病理分級難以滿足個體化治療的需求。

為了解決這一臨床困境，研究團隊基于海量蛋白質組數據，利用前期研發的ReProMSig 平臺基于人工智能算法篩選出GNAO1、INA、VCAN三個蛋白質，構建了預后標志物特征譜和預后模型，為無功能性胰腺神經內分泌瘤的預后判斷提供了重要工具。

據介紹，該模型在包含345例患者的四組獨立隊列中均展現出優良的預測效能和區分效果：高危患者五年生存率僅為51.4%，而低危組則高達97.8%。更具臨床意義的是，研究團隊還證實分泌蛋白VCAN在患者血漿中的濃度與腫瘤進展顯著相關，這一發現有望推動診療模式從“有創組織活檢”向“無創血液檢測”跨越。

提出“四分型”策略，開啟個體化精準治療時代

研究團隊進一步通過蛋白質組學特征聚類分析，將無功能性胰腺神經內分泌瘤患者劃分為四種分子亞型，為臨床治療提供了“按圖索驥”的精準路線。

其中C1亞型的腫瘤以免疫抑制微環境和EMT通路激活為特征，患者預后最差，急需探索免疫聯合療法；C2 亞型表現出異常活躍的氧化磷酸化活性；C3亞型由MYC 異常激活和失控的細胞周期信號主導；C4 亞型則在VHL突變驅動下形成獨特的缺氧生態。

研究團隊后續的藥物研究證實了“四分型”的準確性。基于各亞型特異激活的蛋白激酶和表達/活性上調蛋白，團隊利用患者來源類器官（PDO）開展了藥物篩選并利用患者來源腫瘤異種移植模型（PDX）進行驗證，證實CDK5抑制劑可抑制四種分子亞型的腫瘤生長；鈣離子通道阻滯劑（如心血管疾病經典藥物鹽酸胺碘酮）與 CDK5 抑制劑兩藥聯用在C2亞型中表現出更好的抑瘤效果；目前臨床運用的mTOR 抑制劑可較好抑制C4 亞型腫瘤。這些證據顯示，基于“四分型”的“分型而治”策略，為個體化精準治療提供了科學依據。

復旦大學附屬腫瘤醫院院長虞先濬教授表示，該研究是國際上首次大規模對胰腺神經內分泌瘤臨床隊列開展的多組學綜合分析，研究成果為無功能性的胰腺神經內分泌瘤的發病機制解析、預后預測、分子分型及個體化治療提供了堅實的理論依據，有望推動胰腺神經內分泌瘤研究領域的快速發展。

據了解，近年來，虞先濬教授帶領團隊不斷探索和技術創新，從胰腺神經內分泌瘤的手術方式選擇、淋巴結清掃范圍以及復發轉移預測三方面入手，形成了完善的胰腺神經內分泌瘤個體化治療新策略，實現了術前精準預測淋巴結轉移風險，術中腫瘤微創精準切除，規范淋巴結清掃范圍，最大程度保留胰腺功能，術后甄別高危復發轉移人群，進行個體化隨訪治療。系列研究成果獲得了首屆“上海市級醫院臨床創新獎”等多項榮譽。

來源：中國醫學論壇報

編輯：詹宇清

初審：陳晨

終審：許晶