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突破性發現：溶栓時間窗可延長至24小時

撰文：景勝杰

后循環缺血性卒中是臨床常見的腦血管疾病，目前國內外指南普遍認為靜脈溶栓必須在發病4.5小時內進行[1]。這一嚴格的時間限制使許多患者錯失治療機會。特別是在我國，由于就診延誤、交通不便等因素，相當一部分患者無法在發病4.5小時內到達有溶栓條件的醫院。近期，浙江大學醫學院附屬第二醫院樓敏教授團隊在《新英格蘭醫學雜志》發表的研究[2]徹底改變了這一認知。該研究證實，對于后循環缺血性卒中患者，即使在發病4.5至24小時，靜脈溶栓仍然安全有效。

圖1：文獻截圖

EXPECTS研究：嚴謹設計的多中心臨床試驗

這項名為EXPECTS的臨床試驗采用了前瞻性、多中心、隨機對照設計，在中國30家卒中中心招募患者。研究精心篩選了后循環卒中患者，這些患者必須符合以下條件：CT未顯示廣泛早期低密度改變，無計劃進行血管內取栓治療，發病時間在4.5至24小時之間。

對于無目擊發病時間的患者，估計發病時間為患者最后正常狀態與發現癥狀之間的中點時間。研究的入組標準包括：18歲以上，具有后循環卒中的臨床表現，PC-ASPECTS≥7分，NIHSS評分≥1分，卒中前mRS評分為0或1分。

研究將234名患者隨機分為兩組：117名患者接受阿替普酶（0.9mg/kg，最大劑量90mg）治療，另117名接受標準醫療治療。主要評價指標是90天時的功能獨立性（mRS評分0-2分）。次要結局包括90天mRS評分的序數分布、90天無殘疾（mRS評分0-1分）比例、24小時和7天的主要神經功能改善。

驚人結果：延長溶栓時間窗顯著改善預后

入組患者中位年齡64歲，34.6%為女性，中位NIHSS評分為3分。溶栓治療在癥狀發作后中位時間564分鐘（約9.4小時）進行，遠超傳統4.5小時時間窗[1]。

研究的關鍵發現是，阿替普酶組90天功能獨立的比例顯著高于標準治療組（89.6%對72.6%；調整RR=1.16；P=0.01）。90天無殘疾的比例在阿替普酶組為73.9%，標準治療組為60.7%。mRS評分的序數分析顯示，阿替普酶治療帶來顯著的功能改善（調整cOR=2.12；95% CI：1.31-3.43）。

更重要的是，阿替普酶組36小時內癥狀性顱內出血發生率僅為1.7%，與標準治療組的0.9%相比，差異無統計學意義。阿替普酶組90天死亡率為5.2%，甚至低于標準治療組的8.5%。這些安全性數據證實了后循環卒中延長時間窗溶栓的安全性。

圖2：90天改良Rankin量表評分分布（意向治療人群）。 改良Rankin量表評分范圍0-6分，分數越高表示殘疾程度越重。0分：無癥狀；1分：無明顯殘疾；2分：輕度殘疾；3分：中度殘疾；4分：中重度殘疾；5分：重度殘疾；6分：死亡。

哪些患者獲益最大？亞組分析揭示關鍵人群

亞組分析進一步揭示了不同患者群體的獲益情況。重度卒中患者（NIHSS≥10分）從阿替普酶治療中獲益尤為顯著（調整RR=2.67；95%CI：1.17-6.08）。僅使用非對比增強CT評估的患者也顯示出顯著獲益（調整RR=1.30；95%CI：1.03-1.64）。顱內動脈粥樣硬化患者從溶栓治療中獲益特別明顯（未調整RR=1.45；95%CI：1.09-1.95）。

最令人鼓舞的是，不同時間窗的患者——無論是4.5至9小時（調整RR=1.15；95%CI：0.91-1.44），還是9至24小時（調整RR=1.10；95%CI：0.93-1.31），甚至發病時間不明確的患者（調整RR=1.17；95%CI：0.92-1.48）——均從阿替普酶治療中獲得了類似程度的獲益。這一發現徹底打破了傳統的時間窗限制。

大血管閉塞患者中，阿替普酶治療效果（未調整RR=1.51；95% CI：0.84-2.71）似乎優于無大血管閉塞患者（未調整RR=1.05；95% CI：0.96-1.16），這提示大血管閉塞可能是預測溶栓治療響應的重要因素。

圖 3：主要結局的亞組分析。 主要結局為90天功能獨立性（改良Rankin量表評分0-2分）。NIHSS評分0-42，分數越高表示神經功能缺損越嚴重。PC-ASPECTS評分0-10，分數越低表示后循環梗死范圍越廣泛。

研究機制解析：為什么后循環卒中可以延長溶栓時間窗？

從病理生理學角度來看，后循環卒中可以安全有效地延長溶栓時間窗，可能與后循環供血區域的解剖和病理生理特點有關。腦干和小腦由基底動脈穿支供血，這些區域對缺血的抵抗力可能比大腦半球皮質區域更強[3]。已有研究表明，后循環卒中溶栓后的顱內出血風險明顯低于前循環卒中[4]。

此外，后循環卒中的癥狀往往復雜多變，可能導致誤診或延遲診斷，限制了緊急情況下的研究，而后循環的灌注成像仍然具有挑戰性，缺乏驗證的延長治療時間窗的方案。

值得一提的是，近期研究已證實血管內取栓治療在基底動脈閉塞中的有效性[5]。然而，由于技術限制、資源不足和高成本，血管內治療并非隨時可用。更重要的是，即使沒有大血管閉塞，后循環卒中也可能導致不良預后。EXPECTS研究正是針對這一臨床需求，探索了在不計劃進行血管內取栓的后循環卒中患者中，延長溶栓時間窗的可能性。

研究價值與臨床意義：為基層醫院帶來新選擇

這項研究的重要價值在于，它為那些錯過黃金4.5小時時間窗的后循環卒中患者提供了新的治療希望。特別是在我國醫療資源分布不均的現狀下，許多基層醫院無法開展血管內取栓治療，而延長溶栓時間窗則可能成為這些醫療機構的首選治療方案。

研究結果對臨床實踐具有重要指導意義：

1.擴大了溶栓治療的適應人群，使更多發病4.5至24小時的后循環卒中患者能夠獲得有效治療；

2.為無法進行灌注成像評估的醫療機構提供了依據，證明即使沒有灌注成像指導，后循環卒中患者仍可安全接受延長時間窗溶栓；

3.為臨床醫生提供了更靈活的治療選擇，特別是在血管內取栓不可及的情況下；

4.可能改變后循環卒中的急診轉運策略，即使超過傳統4.5小時時間窗，仍應考慮將患者轉送至具備溶栓條件的醫院。

當然，該研究也存在局限：研究主要納入輕度卒中患者，對中重度卒中的指導價值有限；這是一項開放標簽試驗；入組人群主要為中國漢族人群；試驗組之間卒中機制存在一些不平衡；部分病例診斷僅依賴于平掃CT和臨床特征。但這些局限并不影響研究的核心發現和臨床價值。

未來展望：改變卒中治療指南的里程碑研究

浙大研究團隊的這一突破性發現，很可能在未來影響國內外后循環卒中的診療指南。隨著該研究結果的推廣應用，未來可能會看到國內外卒中指南修訂后循環卒中的溶栓時間窗，將其延長至24小時；開發針對后循環卒中的特定評估工具和治療方案；進一步探索其他亞型卒中的延長溶栓時間窗可能性；設計更精準的影像學和臨床評估方法，以識別最適合延長時間窗溶栓的后循環卒中患者。

對于臨床神經科醫生而言，這一研究提示我們應當重新審視后循環卒中的治療策略。即使患者錯過了傳統的“黃金4.5小時”，只要符合條件，仍有機會從靜脈溶栓中獲益。這無疑為我國數以萬計的卒中患者帶來了新的希望，將大大提高卒中患者的康復率和生活質量。

參考文獻

[1] Yan S, Zhou Y, Lansberg MG, et al. Alteplase for Posterior Circulation Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours. N Engl J Med. 2025；392（13）：1288-1296. doi:10.1056/NEJMoa2413344

[2] Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke. Stroke. 2019;50(12):e344-e418.

[3] Lindsberg PJ, Pekkola J, Strbian D, et al. Time window for recanalization in basilar artery occlusion: Speculative synthesis. Neurology. 2015;85:1806-15.

[4] Lee S-H, Han JH, Jung I, Jung J-M. Do thrombolysis outcomes differ between anterior circulation stroke and posterior circulation stroke? A systematic review and meta-analysis. Int J Stroke. 2020;15:849-57.

[5] Tao C, Nogueira RG, Zhu Y, et al. Trial of endovascular treatment of acute basilar-artery occlusion. N Engl J Med. 2022;387:1361-72.

責任編輯：夢琳

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