4月10日，FDA 宣布“逐步淘汰動物實驗”的計劃，指出將采用“更有效、更與人類生理相關（human-relevant）”的新技術方法（New approach methodologies，NAMs），以逐步減少、優化或可能替代對動物實驗的強制要求。NAMs包括基于AI的毒性計算模型、細胞系計算模型以及類器官（Organoid）和器官芯片（Organ-on-a-chip）。

這一具有突破性的監管政策將率先應用于單克隆抗體的安全性評價，并將立即開始用于研究性新藥（IND）申請，鼓勵納入NAMs數據。早在2022年8月，FDA就已批準了全球首個完全基于器官芯片臨床前數據的新藥IND申請。

實際上，此次監管政策的落地是對于已批準法案的回響——2022年6月，《2022年食品和藥品修正案》通過，首次將器官芯片和微生理系統作為獨立的藥物非臨床實驗評估體系納入法案，器官芯片和細胞模型、計算機建模以及動物模型等視為同等重要的研究手段。2022年9月，美國通過《FDA現代化法案2.0》，取消了《聯邦食品、藥品和化妝品法》中要求新藥在人體臨床試驗前必須進行強制性動物測試的長期規定，允許使用先進的非動物方法，如細胞檢測、器官芯片、計算機建模和生物打印。2024年12月，美國參議院全票通過FDA現代化法案3.0，強制要求FDA在法案通過的6個月內更新其管理規章，以推動FDA現代化法案2.0的實施。

新政頒布后，全球社交媒體迎來一波大眾反對聲浪，也有專家公開怒批，認為“這樣不負責任的舉措具有嚴重的破壞力，會導致生物制藥業的混亂”。公告次日，模型動物CRO企業應聲暴跌，“猴茅”昭衍新藥A股一字板跌停，港股盤中一度重挫逾18%。

洪流之下，喝彩聲與唱衰聲此起彼伏。對此，動脈網采訪到三家類器官/器官芯片新銳，聊了聊動物實驗“替代”、標準化、合作出海等的思考。

● 核心觀點一覽：

“最早在年底或2026年，更細則的指導方案與共識性標準將出臺，或將獨立性評價、安全性評價、功效性評價等多個方向。器官芯片角度上，應用于毒理評價的肝臟單器官芯片可能成為最快獲得FDA認可、推廣的藥物開發工具。”

“相比Biotech，國內中醫藥企業對器官芯片的接納和歡迎程度更高。”

“我們已經與一家全球健康科學解決方案龍頭公司簽訂OEM協議，成為其器官芯片及三維細胞等耗材方案供應商。”

“反對的聲音認為AI+類器官、器官芯片的發展仍不夠完善。但如果傳統動物實驗的可靠性是80分，當前通過新方法也能達到80分，還更簡潔、高效、成本低、沒有動物倫理問題，這就已經是新技術的一次勝利了。”

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爭議一：對動物模型的“替代”還是“補充”

類器官（Organoids），即成體干細胞或多能細胞進行體外三維培養，發生細胞定向分化，自組裝為器官樣結構，形成具有一定空間結構、多種細胞類型、能模擬真實器官功能的細胞群。與傳統的2D細胞培養模式相比，其3D細胞圖像更接近細胞真實形態，可以更好地模擬復雜結構和功能，為疾病研究、藥物開發、臨床診療提供更精準可靠的實驗模型。

器官芯片（Organoid-on-a-chip）及微生理系統（Microphysiological systems）則是基于類器官概念的生物工程學延伸，是一種基于微流控和細胞工程的仿生技術。本質上，器官芯片是一種微型細胞培養裝置，利用核心微流控芯片平臺實現逆向仿生，高通量、精準調控復雜的生理環境（如微環境、組織界面等），在體外培養出人體微型器官動態，實現器官關鍵功能，進而應用至動態監測、高通量藥物篩選、細胞形態學分析等。

對于動物實驗實現替代的核心，首先是類器官和器官芯片的培養基礎——人源化細胞。因更貼近人類生理特性，能更準確地模擬人體反應，從而減少跨物種差異帶來的實驗偏差。FDA最新發布的《減少動物實驗的路線圖》中強調，減少臨床前動物實驗的核心原因之一，是90%以上看似在動物上安全有效的藥物未能獲得FDA的批準，甚至部分藥物對人體是致命的，凸顯了人類與其他物種的生理差異。

“器官芯片在最初的研發設計階段，就是與人體器官的結構、最小單位功能的體外仿生，以器官功能數據驗證其有效性。芯片結構和設計路徑上各家有所差別，但人源化和對標人體是類器官和器官芯片研發的底層邏輯，”駱華生物創始人、CEO苗春光談到，“很多人會問我，器官芯片驗證效果和動物比較起來怎么樣，它們是無法進行類比的。”

因此，在人源性的生物藥上，動物模型的免疫原性問題，可能反而造成對真實結果的困擾。尤其，這一困擾不僅可能導致毒理結果的失效，還可能阻礙了一些原本應當推進至臨床的分子。

國內首家“類器官+AI”創新靶向藥研發公司希格生科創始人、CEO張海生認為，“為什么對動物實驗的替代要從單抗開始？一是作為人源蛋白的單抗，免疫原性問題在人體上較少，而理論上在動物模型發生概率更高，這意味著傳統方案的弊病突出；二是單抗藥物的自身系統毒性較為其他療法較低，工業化水平也較高，試點風險可控。”不僅如此，在單克隆抗體安全性方面，類器官/器官芯片可以在可控的人類微環境中評估靶向和非靶向效應。

FDA指出的另一核心原因是，開發一款單抗一般需要使用144只非人靈長類動物，隨著非人靈長類動物近年價格飆升，采用更多、更新的預測方法能夠加快藥物開發時間和減少藥物研發成本。相比之下，器官芯片在高通量、大規模上優勢明顯，由此帶來模型支出和時間的雙重成本降低。苗春光提到，“如果把一個芯片等同于一只小鼠，我們能在一張芯片做到40個樣本，相當于把現有的通量提高了40倍。”

耀速科技聯合創始人、CEO謝鑫指出，高通量體現在同一芯片或同一國際標準尺寸下，能夠培養多個類器官或模擬相應的器官功能，從而高效、快速地對大量藥物進行早期篩選，從而提高MNC的研發效率。進一步地，器官芯片大規模運用后生成的高質量臨床前數據庫，深度結合AI，能夠搭建起更準確的藥物療效與安全性評價模型。

但作為藥物研發工具，類器官和器官芯片的破局最早在動物模型建不出來或建出來不穩定的臨床前實驗市場，如部分特殊的腫瘤、罕見病、神經系統疾病。

以全球首個基于“器官芯片”臨床前數據獲批IND的新藥為例，2022年2月，原研方哈佛大學Wyss研究所的Don Ingber教授（器官芯片發明人，美國三院院士），白海清博士（現耀速科技聯合創始人）與司龍龍博士（現中國科學院深圳先進院研究員，耀速科技器官芯片聯合實驗室主任）共同主導利用肺臟芯片發現了Azeliragon可以顯著阻斷引起炎癥的各種細胞因子的產生，被FDA直接批準了針對炎癥性肺病二期臨床試驗的IND。

同年6月，賽諾菲應用了器官芯片公司Hesperos利用誘導性多能干細胞（iPSC）分化形成的運動神經元和Schwann cell構建的器官模型，拿到了FDA第二個利用器官芯片數據的IND。這也是第一個準確模擬兩種罕見的自身免疫性脫髓鞘神經疾病生理特征的罕見病芯片模型。

“類器官芯片并不是一上來就和動物模型搶市場，而是補充空白領域，一步步驗證有效性，到當下、未來實現逆襲。”苗春光指出。從2022年被認可為“獨立的藥物非臨床實驗評估體系”以來，器官芯片及相關NAMs從法案上已經可以完全跳過動物實驗。而當前監管細則落地后，NAMs的優先級將高于動物實驗——《路線圖》中提到，1～3 年內，利用國際現有數據，減少重復動物實驗，將單抗動物實驗周期從6個月縮短到3個月。建立NAMs數據庫，同時鼓勵企業提交NAMs數據，試點替代動物實驗，并給予優先審評等的獎勵措施。5年內的長期目標是將NAMs數據庫形成默認標準，在NAMs無法解決科學問題時才采用動物實驗。

不過，三位從業者對“完全替代動物模型”均保持觀望態度：短期內，NAMs要打下動物模型及實驗的市場是不太現實的。更可能的情況是，類器官及器官芯片市場增長率會迎來提升，大型藥企與CRO布局增加，并繼續探索與動物模型等傳統方法共存的綜合評價體系。

謝鑫說：“除非用人替人去做臨床前實驗，不然任何的臨床前模型都各有長處和缺陷。比如器官芯片無法替代動物模型在行為學習等的評價指標。最好的方案是，應用多種技術手段，相互驗證，構建一個綜合性、降本增效的臨床前藥物開發體系。”

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爭議二：作為藥物開發工具，尚未肅清的標準化在哪里？

從落地性來看，此次FDA的公告及路線圖已經從指向性法案落點到包含試點藥物、獎勵措施、階段性方案的短期執行計劃，可以被看作是FDA將NAMs向常規性IND申報、審批的推進。

2023年起，耀速科技作為唯一一家高通量器官芯片公司，參與由FDA、EPA以及十多家跨國藥企共同發起的全球最廣泛和最權威的OASIS Consortium，進行下一代臨床前藥物毒性預測工具開發合作項目與標準制定工作。

謝鑫指出，“最早在年底或2026年，更細則的指導方案與共識性標準將出臺，或將獨立性評價、安全性評價、功效性評價等多個方向。器官芯片角度上，應用于毒理評價的肝臟單器官芯片可能成為最快獲得FDA認可、推廣的藥物開發工具（DDT）。”最近，一款人類肝臟芯片被納入FDA的創新科學與技術促進新藥（ISTAND）試點計劃，評估用于預測藥物誘導的肝損傷（DILI），數據顯示，其正確識別了87%導致患者肝損傷的肝毒性藥物。

可以看出，藥物開發工具（Drug Development tool，DDT）的資格認證將是FDA對類器官/器官芯片模型應用的“準入門檻”。在規定的使用背景下，獲得資格認證合格的DDT可以在藥物開發和監管審查中直接用于相應申請場景（如IND申報），無需FDA重新考慮和確認其適用性。也就是說，對于NAMs產品而言，DDT資格認證即為“通關文牒”。

對于監管方而言，藥物開發工具只是一個“黑箱子”，不需要高度標準化——例如類器官或器官芯片的尺寸大小、自動化流程、芯片均勻性等，也并不非常關注各家公司的技術路徑、微流控設計等差異，只要輸出端的結果能夠滿足一些基本標準和審評結論。換言之，類器官及器官芯片是高度結果導向、應用導向的。

這些行業標準的制定正在迅速推進中。謝鑫認為，這一標準將聚焦3個方向：

● 類器官/器官芯片需要使用人源細胞培養，在該體系中存活超過一定周期，且能夠實現與人體體內器官/組織相近的生化指標、功能驗證等。

● 采用現在已經上市的藥物對類器官/器官模型進行對照實驗（陽性/陰性對照），實驗數據的精確度上能夠媲美、超越動物模型。

● 實驗數據與臨床試驗結果對比，提示其有效性和準確度，以驗證其對人體實驗結果的預測性。

以希格生科自研的心臟類器官為例，張海生及團隊收集120多個FDA批準上市的或者完成II期臨床的藥物的真實的病人心臟毒性數據，將臨床前毒性結果與二期臨床心臟毒性進行對比，發現臨床前現有心臟毒性預測的金標準“hERG”在與臨床病人真實心臟毒性準確率很低，僅有40%左右。“準確率低的問題不能完全歸結于傳統實驗方法（2D細胞模型）或動物模型，比如hERG指標只能指征鉀離子通道”。

于是，團隊自主研發了可以規律跳動的、具有心房心室結構的心臟類器官模型，其生成的大量跳動的影像學數據可以被用以進行AI模型訓練，從而通過輸出虛擬的心電圖信號判斷是否有心臟毒性，推出AI+心臟類器官的藥物毒性測試模型，藥物盲測準確率可以做到約85%。

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爭議三：真的有藥企買單嗎？

更值得關注的是，張海生提到，基于類器官+AI模式，希格生科正在與頭部藥企接觸，或將建立深度合作。駱華生物的全鏈條方案、試劑耗材也已與海外藥企達成協議。耀速科技則在今年與賽諾菲、輝瑞等Global藥企建立了商業合作。

謝鑫指出，“據我的觀察，全球前二十藥企都已經布局類器官/器官芯片的新型工具。他們最看重的是要通過高通量，降低大規模藥物篩選的成本。其次，通過AI+等方式進一步賦能，提升模型預測和評估的準確性。”

從支付意愿上看，MNC為新技術買單的能力一定更高，而在缺乏明確監管標準的情況下，Biotech為此付費的投入一定是有限的，這也是新工具必然面臨的問題。不過，對于類器官/器官芯片研發型企業而言，合作MNC以獲得市場認可、打響品牌口碑才是當務之急。

2023年，羅氏宣布成立人類生物學研究所（IHB），專注于推進類器官等人類模型系統領域的研究，加速藥物研發。IHB不僅要建設成250人的隊伍，還請來了類器官的鼻祖Hans Clevers教授，成為MNC中首個重金押注該技術的醫藥巨頭。

2024年底，默克收購類器官開發公司HUB Organoids Holding B.V.。

具體來看，藥企對類器官/器官芯片的應用主要集中在兩大方向：

■ 當前階段，聚焦對臨床前管線的二次驗證

幫助藥企篩選掉在動物試驗中安全性和有效性良好，但可能在臨床階段出現問題的管線。這主要是基于類器官、器官芯片對于人體組織功能、微生理環境的盡早模擬，降低管線推進臨床階段后的失敗風險，可能減少高達數十億美元的研發成本。

同樣的“double check”也可以反向應用于一些多項指標優異，僅有某項指標不佳的管線，進一步評估是否放棄/推進管線臨床。

■ 結合AI賦能新藥研發，探索藥效學評價、新型疾病芯片模型、多器官芯片等

耀速科技結合高通量器官芯片，細胞形態學、多組學分析方法、計算機視覺技術，自動化地產生細胞三維高內涵生物圖像，搭建三維細胞形態學數據庫，構建出細胞形態、基因簇，和化合物結構之間相互作用的復雜網絡，進行老藥新用（Drug Repurposing）與新藥預測開發。

希格生科“類器官+AI平臺”，在藥物發現與設計中深度合作晶泰科技“基于深度神經網絡的ADME/T預測及篩選”，設計并合成了一批具有強活性的候選分子。結合早期AI設計、優化與初篩，希格生科利用類器官疾病模型迅速推進藥效評價，并根據開發的伴隨診斷分子標志物進行目標病人篩選，達成可預測的高響應率，把藥物管線在臨床階段可能遇到的問題提前到臨床階段解決。

駱華生物已獨立構建包含2000余例、10余種臨床常見癌種、30余種分型的腫瘤樣本和正常組織的類器官生物樣本庫，自主研發全層皮膚芯片、肺芯片、肝芯片、腸芯片等多種芯片模型。同時，駱華生物正在研發尚未攻克的病理模型芯片，探索多個單器官芯片串聯的可能性，如涉及三層腎小球過濾機制的高尿酸血癥等。

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爭議四：關稅戰、細胞進出口限制下，出海有哪些可能的合作模式？

在出海方面，全球各國對于人源性細胞及干細胞進出口均設置重重限制。與此同時，美國近期對于先進生物技術設備出口限制，也大大影響了相關生命科學上游產業端合作。對此，三位從業者均抱有審慎態度，認為細胞進出口等限制對類器官/器官芯片的合作影響有限。

耀速科技在美國建立研發中心和FDA、MNC項目交付中心，在中國則與晶泰科技合作推進實驗室自動化產線建設，細胞與數據相互不跨境，應用本地細胞來源進行研發工作。駱華生物的產品出海則更聚焦上游，如進出口不受限制的培養基等類器官耗材，“不含細胞的芯片本身出口不受限制，因此跨國的技術合作、解決方案合作不受影響。”此外，涉及細胞進出口的出海業務和全球交流，在國內相關審批下是存在足夠空間的。

從合作模式來看，涉及藥物研發、化妝品毒理、腫瘤藥敏檢測等多個應用方向，可以概括為7種合作模式。根據發展路徑、定位與商業化方向的不同，各個類器官/器官芯片公司的合作方式也各有差異。

■ 與大型藥企合作，開發定制化的器官模型/疾病模型/AI智能化體系

license的產品如單器官芯片、多器官芯片組成的單疾病模型、AI+模型的整套技術體系方案。合作對象通常為大型MNC、國內大型藥企、有一定市場規模的Biotech。在這一合作模式下，藥企需要有能夠熟練使用模型的臨床前實驗人才，因此在合作成本、團隊成本上都相對更高。

■ 自主研發類器官/器官芯片的標準化產品，直銷/經銷給藥企及生命科學企業

從芯片模型，到全產業鏈中的培養基、活細胞工作站等的全鏈條產品。相對于定制化需求，標準化產品的應用場景更為廣泛，包括需要3D細胞培養的科研、生命科學方案研發等。

■ 基于自研模型產品、AI相關智能分析平臺，提供CRO及相關科研服務

服務端，類似CRO的研發外包和驗證外包是類器官/器官芯片企業的重要收入組成。相比定制化芯片或買入整套篩選體系，外包模式在人才成本、技術專利成本、短期時間成本上都更低。

■ OEM（原始設備制造商）模式，合作生命科學儀器/解決方案公司

自研模型及相關產品作為合作一次性耗材方案，打包提供給儀器企業的客戶。底層邏輯是生命科學儀器研發公司希望推出3D細胞體系的創新解決方案，但自主研發耗時耗力，OEM方式可滿足其對新的營收增長點“核心耗材創新”的需求。

■ 腫瘤類器官藥敏檢測

臨床段，直接來源于患者腫瘤組織的腫瘤類器官，已被證實與患者腫瘤的病理組織學特征、分子特征、藥物敏感性等保持高度一致，基于其藥物敏感性預測患者的療效準確性較高，可用于大部分化療藥物和靶向藥物的藥物敏感性檢測。國內主要以第三方實驗室的模式開展業務。近年來，腫瘤類器官藥敏檢測有出海勢頭，正在探索東南亞市場、亞太市場的藍海市場。

■ 中醫藥的藥效探索

“中醫藥企業對器官芯片的接受和歡迎程度比創新藥更高”苗春光提到，駱華生物近期與多家老字號大型中醫藥企業、多個中醫藥科研中心建立了研發合作，包括齊魯制藥，片仔癀，馬應龍健康研究院。

“動物模型是西藥的金標準，一個原因是其強效應、作用路徑清晰，擁有更多種類的動物模型。但中藥更看重整體性、長期性，加之當前對中藥創新藥的數據需求、動物模型的適應性有限，因此研發端急需一種替代模型，應用于毒理、藥效、病理等研究。”

■ 化妝品領域的毒理學、功效學探索

由于化妝品領域對于動物實驗的“禁令”頒布更早、替代要求更激進，化妝品安全性評估在非動物模型上的探索則更為久遠，其長期、高頻使用對于安全性驗證需求也更高。因此，皮膚類器官與皮膚器官芯片的探索也開始得更早。

以歐萊雅集團為例，自1979年起就在實驗室中重建人體皮膚模型，從而進行體外安全試驗并替代動物實驗，并在中國上海設有研發和創新中心。根據歐萊雅中國介紹，經過十多年的努力，體外重建皮膚作為一種重要的替代測試模型，獲得多方認可，并在國內開展了依據國際驗證標準的首次體外皮膚刺激性替代方法多中心驗證工作。

進一步地，化妝品領域正在探索皮膚類器官/器官芯片等體外模型的功效性實驗。其中，耀速科技憑借其器官芯片在化妝品領域的安全性評價體系成為“歐萊雅2024年Big Bang美妝科技挑戰賽”的獲勝者，也與歐萊雅正在開展相關合作。

正是由于產業端的積極推動，皮膚器官芯片為國內最早發布國家標準的模型。2024年11月，由東南大學顧忠澤團隊牽頭起草、我國首個器官芯片領域的國家標準《皮膚芯片通用技術要求》（GB/T 44831—2024）正式發布。該標準主要規定了皮膚芯片的相關術語定義，皮膚芯片的外觀、細胞來源、組件性能、生物性能等技術要求，適用于以微流控芯片為載體的皮膚芯片產品的設計、生產和檢測。

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爭議五：創新？內卷？國產企業競爭力何在？

總體而言，性價比、本地化市場、AI+創新、量產（自動化產線）和差異化定位是目前國產類器官/器官芯片企業的關鍵競爭力。

本地化方面，在中美貿易戰、關稅戰、因美納風波的多重影響下，以類器官/器官芯片為代表的創新企業或將成為全球龍頭扎根中國市場的下一個布局點。背后邏輯在于，類器官/器官芯片這一新工具，具備強烈的客戶需求導向和應用端開發特征，本地化屬性強烈。大部分客戶需要從0開始，學習新工具、根據需求開發全新解決方案，因此本地化的售后服務團隊非常重要。

性價比和量產方面，多家接受采訪的公司都表示，與海外類器官/器官芯片相比，國產產品的單價更低，在國際合作中將更具性價比。同時，不少國產企業已經建成自動化產線，實現了一定的標準化和穩定量產水平。

AI+創新與差異化定位則是國產類器官/器官企業避免“內卷”的關鍵。例如，作為國內首家以“類器官+AI”為核心技術平臺的創新藥研發公司，希格生科一方面利用該平臺推進自主管線研發，另一方面開展類器官平臺對外合作，用管線的階段性成功來持續驗證平臺的科學性和可行性。耀速科技是聚焦于高通量器官芯片與三維細胞形態學的平臺型、科技資產型公司，未來希望通過自有平臺產生的高質量數據庫，推進老藥新用與新藥發現。駱華生物則涵蓋更上游的產業鏈，提供類器官/器官芯片全價值鏈的產品、技術與服務。

時至今日，逐步淘汰用哺乳動物測試化學品安全性的爭議仍在持續。化妝品行業的替代進程提供了清晰參照：從基礎研究突破到產品開發替代，從產業鏈適配到監管框架調整。真正的關鍵不在于設定何種過渡期限，而是能否以開放姿態接納新興替代技術，推動從“工具替代”到“體系重構”的范式轉變。

類器官和器官芯片能講出這樣的故事嗎？我們拭目以待。

*封面圖片來源：神筆PRO

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