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如何實(shí)現(xiàn)肥胖患者的終身體重管理？司美格魯肽（減重版）為突破減重“反彈魔咒”提供全新解決方案。

引言

肥胖癥作為一種慢性代謝性疾病，其治療管理始終面臨一個(gè)核心難題：體重反彈。盡管患者在減重初期可能通過(guò)生活方式干預(yù)、藥物治療甚至手術(shù)取得顯著效果，但絕大多數(shù)肥胖患者在減重后2年反彈下降體重的50%以上，減重后5年反彈下降體重的80%以上[1]。

在這一背景下，如何構(gòu)建以科學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)的長(zhǎng)期體重管理模式，成為臨床醫(yī)生亟待解決的課題。近年來(lái)，以胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）司美格魯肽（減重版）為代表的創(chuàng)新藥物，憑借其持久的減重維持效果，為突破這一困局提供了新思路。

體重反彈背后，

隱匿的代謝“報(bào)復(fù)”與連鎖反應(yīng)

體重反彈的本質(zhì)是機(jī)體能量代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng)對(duì)減重產(chǎn)生的適應(yīng)性抵抗[2]。當(dāng)體重下降時(shí)，脂肪組織分泌的瘦素水平降低，而下丘腦攝食中樞的饑餓信號(hào)增強(qiáng)，同時(shí)基礎(chǔ)代謝率代償性下降[3]。這種“肥胖記憶”——表觀遺傳肥胖記憶效應(yīng)導(dǎo)致患者即使在顯著減重后，脂肪細(xì)胞仍保留著與肥胖相關(guān)的轉(zhuǎn)錄變化[4]。

進(jìn)而在體重下降至健康水平后，依然促進(jìn)體重的再次增加，并長(zhǎng)期存在[4]。研究表明在高脂飲食模式下，肥胖過(guò)的小鼠相較于對(duì)照組小鼠，體重的增加速度顯著變快[4]。也就是說(shuō)，成功減重的個(gè)體在飲食限制放寬后，可能會(huì)面臨更快的體重增加風(fēng)險(xiǎn)。

從臨床管理角度看，體重反復(fù)上下波動(dòng)的現(xiàn)象被稱為“溜溜球效應(yīng)”，不僅減少或抵消減重帶來(lái)的心血管獲益[5]，還隨之帶來(lái)其他的負(fù)面影響。研究表明，體重減輕后再?gòu)?fù)發(fā)的人，其重新獲得的體重中脂肪占有更高的比例，這是減重過(guò)程中體重波動(dòng)帶來(lái)危害的主要原因之一。除了肥胖本身，體重波動(dòng)也可能會(huì)導(dǎo)致代謝綜合征組分異常、糖尿病、心血管疾病和腫瘤等疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。

• 一項(xiàng)全國(guó)性的隊(duì)列研究[7]證實(shí)，體重的大幅波動(dòng)與較高的2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。亞組研究結(jié)果進(jìn)一步表明，即使是糖耐量正常或基線體重大幅波動(dòng)時(shí)年齡在65歲以下的受試者，患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也更高。目前，體重波動(dòng)導(dǎo)致糖尿病發(fā)病的機(jī)制尚不清楚，但似乎與高胰島素血癥和胰島素抵抗有關(guān)。

• 另一項(xiàng)于2023年發(fā)表在心血管代謝領(lǐng)域權(quán)威雜志

  Cardiovasc Diabetol

  的薈萃分析[8]表示，無(wú)論種族或糖尿病狀況如何，體重波動(dòng)都與心血管事件、心血管死亡、心肌梗死、卒中及復(fù)合心血管疾病結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

如此諸多數(shù)據(jù)證明，體重反彈造成的體重波動(dòng)與體重變異性與心血管疾病或其他不良健康結(jié)局之間存在一定關(guān)聯(lián)。因此，我們也在尋求能夠長(zhǎng)期持續(xù)且在一定程度上避免體重反彈的體重管理策略。

長(zhǎng)期管理策略，

需從“短期沖刺”轉(zhuǎn)到“終身馬拉松”

傳統(tǒng)的肥胖癥管理模式常將治療終點(diǎn)設(shè)定為“達(dá)到目標(biāo)體重”，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，肥胖癥與高血壓、糖尿病等慢性疾病具有相似的病理特征，需構(gòu)建終身管理框架。2024年7月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)發(fā)布了《肥胖患者的長(zhǎng)期體重管理及藥物臨床應(yīng)用指南（2024版）》（以下簡(jiǎn)稱指南）[9]，特別提出肥胖癥治療的長(zhǎng)期目標(biāo)應(yīng)當(dāng)是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化最佳體重并長(zhǎng)期維持，以謀求遠(yuǎn)期結(jié)局的改善，提高整體生活質(zhì)量和健康狀況。且肥胖管理應(yīng)遵循及時(shí)性、長(zhǎng)期性、個(gè)體性的原則。

隨著藥物研發(fā)的進(jìn)展，減重藥物的應(yīng)用已成為長(zhǎng)期體重管理領(lǐng)域一個(gè)重要的治療手段。特別是新型減重藥物，其具備顯著的療效和較好的安全性，以及減重以外的代謝和心腎獲益，為臨床帶來(lái)新的突破。

具體減重藥物的選擇上，新型減重藥物GLP-1RA的長(zhǎng)期體重管理適應(yīng)證于2024年6月在國(guó)內(nèi)獲批。并且指南已將GLP-1RA類藥物，如司美格魯肽（減重版）納入肥胖癥患者的體重管理推薦[9]。其減重效果以及代謝獲益也已經(jīng)被不少試驗(yàn)證實(shí)。

一項(xiàng)基于美國(guó)真實(shí)世界醫(yī)療數(shù)據(jù)的分析[10]顯示，司美格魯肽（減重版）在343肥胖成人，在治療6個(gè)月后中具體重幅度減輕（79%實(shí)現(xiàn)≥5%減重，19%達(dá)≥15%減重）及代謝指標(biāo)的改善作用（圖1）。該結(jié)果與司美格魯肽（減重版）STEP系列臨床試驗(yàn)療效趨勢(shì)一致，證實(shí)司美格魯肽（減重版）在真實(shí)臨床實(shí)踐中不僅可以減重還能有效實(shí)現(xiàn)代謝獲益。

圖1：6個(gè)月后體重減輕不同幅度的患者比例

司美格魯肽2.4mg，

重塑體重維持的“代謝穩(wěn)態(tài)”

但值得注意的是，基于肥胖癥的慢性復(fù)發(fā)性特征，所有減重手段均存在停止干預(yù)后體重反彈的問(wèn)題，因此正確對(duì)待反彈和長(zhǎng)期體重管理尤其重要。司美格魯肽（減重版）的臨床價(jià)值不僅體現(xiàn)在顯著的減重幅度及代謝獲益，更在于其獨(dú)特的“代謝穩(wěn)態(tài)”作用，有不少臨床試驗(yàn)也已經(jīng)證實(shí)，在司美格魯肽（減重版）持續(xù)治療后的體重維持的效果。

• STEP-4研究的設(shè)計(jì)巧妙揭示了藥物持續(xù)治療的重要性[11]。研究將902例肥胖患者分為兩組：前20周均接受司美格魯肽2.4mg治療（平均減重10.6%），此后一組繼續(xù)用藥48周，另一組轉(zhuǎn)為安慰劑。結(jié)果顯示，繼續(xù)治療組體重進(jìn)一步下降7.9%，而安慰劑組反彈6.9%，兩組差異達(dá)14.7%（圖2）。值得注意的是，安慰劑組中有31%的受試者在32周內(nèi)體重恢復(fù)至基線水平，且伴隨腰圍、血脂等指標(biāo)的全面惡化。這一結(jié)果提示，司美格魯肽的長(zhǎng)期使用能夠有效對(duì)抗機(jī)體的代謝補(bǔ)償機(jī)制，避免體重“觸底反彈”。

圖2：試驗(yàn)期間的平均減重幅度

• 更長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證了其維持效應(yīng)。STEP-5系列的擴(kuò)展研究中[12]，司美格魯肽（減重版）在不聯(lián)合手術(shù)治療和不結(jié)合生活方式干預(yù)時(shí)，在治療1年和2年后仍可持續(xù)維持體重減輕的效果。

• 另一項(xiàng)研究表明，在使用司美格魯肽2.4mg等GLP-1RA類藥物治療期間保持規(guī)律運(yùn)動(dòng)的患者，停藥后未觀察到顯著的體重反彈現(xiàn)象[13]。由此可見(jiàn)，如果能在用藥期間搭配運(yùn)動(dòng)，則可能降低體重反彈風(fēng)險(xiǎn)。

司美格魯肽（減重版）的長(zhǎng)期減重療效，為肥胖患者提供了一種有效的長(zhǎng)期體重管理方案，有助于減少體重反彈改善肥胖患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

結(jié)語(yǔ)

體重反彈不僅是生理層面的代謝抵抗，更是對(duì)現(xiàn)有醫(yī)療模式的挑戰(zhàn)。司美格魯肽（減重版）的臨床突破提示我們，肥胖癥的治療需從“短期減重”轉(zhuǎn)向“長(zhǎng)期穩(wěn)態(tài)維持”，但無(wú)論如何進(jìn)化，以患者為中心的長(zhǎng)期臨床管理，始終是醫(yī)學(xué)應(yīng)對(duì)肥胖這一復(fù)雜疾病的終極答案。

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專家簡(jiǎn)介

馬小莉

青島市市立醫(yī)院內(nèi)分泌科主任

主任醫(yī)師 碩士生導(dǎo)師

• 青島市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì) 副主任委員

• 青島市醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松分會(huì) 副主任委員

• 青島市醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病足與慢性創(chuàng)面多學(xué)科聯(lián)合分會(huì) 副主任委員

• 青島市繼發(fā)性高血壓多學(xué)科專業(yè)委員會(huì) 副主任委員

• 青島市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì) 副主任委員

• 山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì) 副主任委員

• 山東省干細(xì)胞學(xué)會(huì)干細(xì)胞與代謝性疾病專業(yè)委員會(huì) 副主任委員

• 山東營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì) 理事

• 青島市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人

• 曾在美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟、休斯頓衛(wèi)理公會(huì)醫(yī)學(xué)中心參訪學(xué)習(xí)

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)”