胰腺導管腺癌PDAC）是目前生存率最低的實體瘤之一，其5年總生存率不足10%。由于該病起病隱匿、進展迅速，且對現有治療高度耐受，大多數患者在確診時已處于無法手術切除的晚期階段，系統性轉移也成為導致死亡的主要原因之一。即使接受標準化的化療或靶向治療，患者仍常常出現快速的疾病進展。近年來，越來越多的研究表明，胰腺癌不僅是由基因突變驅動的疾病，其腫瘤細胞的譜系表型（如“classical （經典型）”和“basal-like （基底樣型）”及其與腫瘤微環境（如免疫抑制狀態和纖維化程度）的互作也在疾病進展和治療抵抗中發揮關鍵作用。這些狀態并非靜態，而是具有高度可塑性，并且在腫瘤的不同空間位置及轉移部位之間可能存在顯著差異。傳統的單細胞轉錄組測序雖揭示了PDAC的癌細胞的譜系表型可塑性，但由于缺乏空間信息，難以解析不同譜系表型腫瘤細胞之間的鄰近關系及其所處微環境的組成和細胞互作。以Visium和CosMx為代表的新一代空間轉錄組技術為破解這一難題提供了新的契機。這些技術不僅保留了組織結構信息，還能夠高通量捕捉組織中不同細胞類型的空間轉錄組特征，使我們能夠從空間維度更全面地解析癌細胞的譜系表型演化軌跡及其與微環境之間的相互關系。
2025年4月23日，美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心王凌華教授和Anirban Maitra教授領導的合作團隊在Nature在線發表題為Spatial mapping of transcriptomic plasticity in metastatic pancreatic cancer的研究論文。該研究利用空間轉錄組技術，對來自13位胰腺導管腺癌（PDAC）患者的55份腫瘤原發灶及多器官轉移灶（包括肝、肺和腹腔轉移）樣本進行了高分辨率空間解析，系統繪制了癌細胞的克隆結構、譜系表型及腫瘤微環境（TME）的空間圖譜。研究發現，不同患者的原發灶與其多器官轉移灶之間缺乏統一的克隆進化模式，即使在同一器官內部，也可觀察到多個獨立克隆亞群的共存。此外，癌細胞的譜系表型與其克隆起源無嚴格對應性，而是顯著地與其所處的腫瘤微環境相關聯。這一發現揭示了胰腺癌中高度異質的癌細胞譜系表型與腫瘤微環境之間存在密切的協同關系，凸顯了腫瘤微環境在調控胰腺癌譜系表型可塑性中的關鍵作用。本研究首次從空間維度解析了PDAC轉移的克隆演化與微環境互作的時空規律，為靶向腫瘤可塑性與微環境協同效應的治療策略提供了理論依據，同時為實體瘤空間組學研究構建了新的系統分析框架。

研究團隊應用10x Genomics Visium空間轉錄組技術，系統分析了來自13名胰腺導管腺癌（PDAC）患者的49份冷凍組織樣本，涵蓋13個原發腫瘤及其對應的多個轉移灶（包括16個肝轉移、6個肺轉移和14個腹腔轉移）。通過高分辨率空間轉錄組測序，共獲得13.4萬個高質量的spots，構建了迄今為止關于轉移性胰腺癌最為系統且規模最大的空間圖譜。分析結果顯示，不同患者的原發灶與其轉移灶在轉錄水平上存在顯著差異；同時，即使是相同器官內的轉移灶，在不同患者之間也展現出高度的轉錄組異質性。此外，不同轉移器官之間或同一病人同一器官內的不同轉移灶也表現出明顯的克隆，細胞，和分子水平的差異。通過無監督層次聚類和UMAP降維分析，研究進一步發現，在12位具有腹腔轉移的患者中，有8位患者的原發灶與其腹腔轉移灶之間的轉錄組特征較為相似；而在5位同時存在肝轉移和肺轉移的患者中，有3位患者的肺轉移灶與原發灶之間的轉錄組差異最為顯著，突出了肺轉移灶在轉錄組特征上的獨特性。

接下來，研究團隊進一步探討了腫瘤富集區域中推測的拷貝數變異（CNV）及其克隆結構的空間分布。通過SpatialinferCNV算法，對13位PDAC患者的原發灶及多器官轉移灶樣本進行了克隆演化分析，結果顯示患者之間存在顯著的進化路徑異質性，未發現統一的轉移擴散模式。研究團隊將這些復雜的克隆演化軌跡歸納為5種具有代表性的模式。例如，原發灶內存在多克隆分化并向多個轉移部位擴展；或原發灶與肝/肺轉移灶之間呈現平行或線性演化等。為驗證CNV推斷結果的可靠性，研究團隊進一步聯合分析了4名患者的多個原發腫瘤樣本。結果發現，部分原發灶區域不僅呈現與其他原發區域一致的CNV特征，還出現了此前僅在轉移灶中觀察到的CNV事件，提示某些關鍵克隆可能在腫瘤早期階段已在原發灶中形成。

研究團隊進一步分析了13名PDAC患者在不同轉移灶中腫瘤細胞譜系表型的變化。結果顯示，在13名患者中，有6名患者的原發腫瘤與轉移灶保持相似的譜系表型特征，表明其在轉移過程中譜系表型特征相對穩定；而其余7名患者的轉移灶則發生了譜系表型的轉變。進一步分析發現，肝轉移和腹膜轉移中的基底樣型占主導地位，而肺轉移中基底樣型顯著減少，提示在肺轉移過程中，癌細胞可能經歷了基底樣型向經典型的轉化，或表明經典型更具肺部特異性定植能力。通過小鼠模型的進一步驗證，研究證實了不同譜系表型的癌細胞在器官間存在特定的組織偏好性。此外，研究還識別出基底樣型癌細胞的核心基因，這些基因與間充質和鱗狀譜系表型特征相關，并與腫瘤區域中的低氧、上皮-間充質轉化和MYC等轉錄程序密切相關。總體而言，這項研究揭示了PDAC轉移灶中的癌細胞譜系表型在不同器官與腫瘤區域之間的顯著的空間異質性，并強調了腫瘤微環境在譜系表型中的關鍵作用。這一發現提示我們需要更更深入地理解不同譜系表型在PDAC進展與轉移中的功能與機制。

最后，在進一步分析PDAC癌細胞譜系表型與腫瘤微環境之間的關系時，研究團隊發現基質相關成纖維細胞（myCAFs）與基底樣型癌細胞高度共定位，尤其富集于原發腫瘤和肝轉移灶的腫瘤床及其鄰近區域，且其空間分布與腫瘤細胞密切相關。進一步研究發現，myCAFs通過CXCL12/CXCR4軸與漿細胞產生空間排斥，可能抑制了局部的抗腫瘤體液免疫反應。為深入解析上述空間-細胞互作機制，研究團隊引入CosMx空間分子成像（Spatial Molecular Imaging, SMI）平臺，在單細胞水平，證實了myCAFs通過CXCL12/CXCR4介導的漿細胞排斥效應。這些發現不僅加深了我們對PDAC轉移機制及其免疫逃逸策略的理解，也為深入揭示其譜系表型演化過程提供了全新視角，并提出了潛在的干預靶點。

本研究由MD安德森癌癥中心的王凌華教授和Anirban Maitra教授共同擔任通訊作者。第一作者裴廣勝博士來自王凌華教授實驗室，主要負責本研究的生物信息學數據分析工作；共同第一作者Jimin Min 博士來自Anirban Maitra教授實驗室。

王凌華博士現任美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心基因組醫學系終身副教授，兼任諾貝爾獎得主James P. Allison教授創立的James P. Allison研究所聯合研究員，以及腫瘤數據科學研究所單細胞分析與空間多組學重點領域的共同負責人，并領導該中心計算生物學實驗室。王博士實驗室科研經費充足，長期面向全球招募計算生物學、生物信息學、病理信息學及腫瘤免疫學方向的博士后、博士生及數據科學研究員，歡迎有志于癌癥研究的優秀學者加入。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08927-x

制版人： 十一

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